а) Хирургия. Большинство пациенток с диагнозом «гестационное трофобластическое новообразование» после пузырного заноса имеют персистирующую трофобластическую опухоль, ограниченную полостью эндометрия. Второй кюретаж м.б. рассмотрен для уменьшения числа пациенток, нуждающихся в дальнейшем лечении (Osborne, 2016). Однако повторная эвакуация и последующее наблюдение за уровнем сывороточного β-ХГЧ является менее привлекательным вариантом, чем однокомпонентная XT (Allen, 2003; Massad, 2000). Более того, в РКИ повторное выскабливание не уменьшало количество курсов XT, необходимых для достижения нормализации β-ХГЧ, и не влияло на частоту рецидивов (Hemida, 2019).
Гистерэктомия может играть несколько ролей в лечении гестационного трофобластического новообразования. Во-первых, это м.б. сделано в первую очередь для лечения трофобластической опухоли плацентарной площадки, эпителиоидной трофобластической опухоли или др. резистентных к XT опухолей. Во-вторых, сильное неконтролируемое вагинальное или интраабдоминальное кровотечение может потребовать гистерэктомии в качестве экстренной процедуры (Clark, 2010). Большинство женщин, перенесших гистерэктомию по экстренным показаниям, имеют высокий риск резистентности еще до лечения, редкую патологию и более высокий уровень смертности (Pisal, 2002).
Наконец, адъювантная гистерэктомия уменьшает общую дозу XT, необходимую для достижения клинической ремиссии при гестационном трофобластическом новообразовании высокого риска. Пациенткам с болезнью, ограниченной маткой, которые не желают сохранять фертильность, можно посоветовать этот вариант (Bolze, 2018; Eysbouts, 2017). Однако риск персистенции ЗТО после гистерэктомии остается 20-30%, и эти пациентки должны находиться под наблюдением после операции.
Все пациентки с метастатической формой болезни должны получать XT. Остаточные метастазы в легких могут сохраняться у 10-20% пациенток, достигших клинической ремиссии гестационного трофобластического новообразования после завершения XT. Риск рецидива болезни у этих пациенток не выше, чем у больных без остаточной опухоли. Т.о., торакотомия обычно не требуется, если только ремиссия не м.б. достигнута иным способом (Powles, 2006). В целом оптимальным условием для торакотомии будут гестационное трофобластическое новообразование III стадии, предоперационный уровень β-ХГЧ 1500 мМЕ/мл и солитарный легочный узелок, резистентный к XT (Cao, 2009; Fleming, 2008).
РФ: лечение всех больных ЗТО начинается с XT, режим которой определяется принадлежностью к группе риска резистентности по шкале ВОЗ/FIGO, независимо от гист. формы опухоли.
{5С} Показания к хирургическому лечению:
• кровотечение из первичной опухоли или метастаза, угрожающее жизни пациентки;
• перфорация опухолью стенки матки;
• резистентность первичной опухоли (при неэффективности стандартной XT 1-й и 2-й линий и отсутствии отдаленных метастазов);
• резистентность солитарных метастазов опухоли (при отсутствии первичной опухоли и метастазов в др. органах, наличии условий для одномоментного удаления всех резистентных очагов и возможности проведения XT после операции).
Повторные кюретажи и гистерэктомия до начала противоопухолевого лекарственного лечения достоверно ухудшают течение болезни и прогноз. Кровотечение не является противопоказанием к XT, которую следует начинать незамедлительно при постановке диагноза «ЗТО» и одновременно с интенсивной гемостатической терапией. При неконтролируемом кровотечении следует прибегнуть к селективной эмболизации питающих опухоль артерий. Гистерэктомия рассматривается в последнюю очередь.
При перфорации опухолью стенки матки возможно ушивание перфорационного отверстия для сохранения детородного органа с последующей интенсивной XT*.
P.S. * Клинические рекомендации «Трофобластические опухоли», 2020 г.
{5С} Рекомендуемое хирургическое лечение:
• органосохраняющая гистеротомия с иссечением опухоли в пределах здоровых тканей у пациенток репродуктивного возраста при резистентности;
• резекция пораженного органа с резистентным метастазом в пределах здоровых тканей (возможно, эндоскопическим путем).
б) Химиотерапия для злокачественной трофобластической опухоли низкого риска:
1. Метотрексат. Большинство пациенток с пузырным заносом, у которых развивается персистирующая трофобластическая опухоль, имеют низкий риск резистентности к XT (0-6 баллов) (Seckl, 2010). Монохимиотерапия метотрексатом является наиболее распространенным методом лечения, и частота полного ответа колеблется от 67 до 84% для вариаций двух наиболее распространенных схем в/в-введения метотрексата (табл. 6).
Несмотря на то что это заболевание относится к группе низкого риска, самые высокие показатели излечения наблюдаются у пациенток с самыми низкими баллами ВОЗ (0-1), и эти показатели снижаются пропорционально росту баллов ВОЗ (Sita-Lumsden, 2012).
Т.о., пациентки с оценкой ВОЗ 6 баллов должны по крайней мере рассматриваться в качестве кандидатов для комбинированной терапии (Taylor, 2013а). В целом от 19 до 33% женщин развивают резистентность к метотрексату и переключаются на др. препараты.
При лечении метотрексатом стандартным режимом является 8-дневный чередующийся режим в/в-введения метотрексата в дозе 1 мг/кг в 1, 3, 5 и 7-й дни лечения и фолиевая кислота в дозе 15 мг, принимаемая внутрь, во 2,4,6 и 8-й дни. Лечение повторяют каждые 2 нед (Taylor, 2013а). В качестве альтернативы суточная доза вводится в/в или в/м в течение 5 дней, и эта серия повторяется каждые 2 нед. Дозировка метотрексата составляет 0,4 мг/кг в сутки (National Comprehensive Cancer Network, 2018).
Все эти режимы продолжаются до нормализации уровня β-ХГЧ, а затем вводятся две или три дополнительные еженедельные дозы (Lybol, 2012).
РФ: стандартом первой линии XT для больных с низким риском резистентности опухоли является 8-дневный режим [метотрексат + кальция фолинат]. Метотрексат 50 мг в/м в 1, 3, 5, 7-й дни, кальция фолинат 6 мг в/м 2, 4, 6, 8-й дни через 30 ч от инъекции метотрексата, повторение курсов с 15-го дня. Лечение проводится до нормализации уровня Р-ХГЧ, затем дополнительно проводят 3 консолидирующих аналогичных цикла. Эффективность режима составила 89%.
В случае развития плато или увеличении уровня β-ХГЧ на фоне XT первой линии проводят повторную балльную оценку и определение группы риска резистентности у этих пациенток, после чего назначается вторая линия XT*.
P.S. * Клинические рекомендации «Трофобластические опухоли», 2020 г.
Как обсуждалось в отдельной статье на сайте, метотрексат является антагонистом фолиевой кислоты, который ингибирует синтез ДНК. Наиболее распространенным побочным эффектом является легкий стоматит, но у 1/4 пациенток, получающих низкие дозы метотрексата, развиваются др. серозные симптомы, особенно плеврит. Перикардит, перитонит и пульмонит встречаются нечасто (Sharma, 1999). При более интенсивных 8-дневных режимах по сравнению с еженедельным введением чаще развивается токсичность. Это несмотря на рутинную защиту фолиевой кислотой, которое обеспечивается для защиты нормальных слизистых и серозных оболочек (Maesta, 2018).
2. Дактиномицин. Для первичного лечения заболеваний низкого риска из-за проблем с токсичностью дактиномицин используется реже, но он обладает превосходной эффективностью в качестве монохимиотерапии (Alazzam, 2016; Yarandi, 2008). В проспективном исследовании Группы гинекологической онкологии (GOG3) (протокол № 174) гестационного трофобластического новообразования низкого риска пациентки были рандомизированы на 2-недельную пульс-терапию дактиномицином в дозе 1,25 мг или на еженедельный метотрексат в дозе 30 мг/м2. Среди 215 подходящих пациенток полный ответ наблюдался у 69%, получавших дактиномицин, и у 53%, получавших метотрексат.
Однако сторонники метотрексата предположили, что неожиданно низкая его эффективность в этом исследовании м.б. обусловлена субтерапевтическим дозированием. Более того, у рандомизированных на дактиномицин пациенток частота развития алопеции была в 2 раза выше, и они были единственными пациентками, у которых развилась токсичность 4-й степени (Osborne, 2008). До сих пор ни в одном исследовании не проводилось прямого сравнения импульсного дактиномицина и широко используемого 8-дневного режима метотрексата. Поскольку выживаемость при гестационном трофобластическом новообразовании очень высока, метотрексат обычно применяют в первую очередь, потому что большинство клиницистов считают его наименее токсичным (Lawrie, 2016).
Пациенткам с низким риском, не достигшим ремиссии с помощью монохимиотерапии, проводят пересчет суммы баллов по модифицированной шкале ВОЗ. Большинство женщин по-прежнему будут принадлежать группе низкого риска и м.б. переведены на монохимиотерапию второй линии. ЗТО, резистентная к метотрексату, часто реагирует на импульсный дактиномицин с частотой успеха от 71 до 74% (Li, 2018; Covens, 2006). Пациентки, первоначально получавшие импульсный дактиномицин и у которых развилось резистентное гестационное трофобластическое новообразование, могут успешно лечиться 5-дневным курсом дактиномицина (Kohorn, 2002).
РФ: дактиномицин является препаратом выбора для второй линии ХТ у больных низкого риска с резистентностью к 8-дневному режиму терапии метотрексатом. Эффективность 5-дневного режима дактиномицина составила 83%. При развитии множественной лекарственной резистентности у больных с исходно низким риском к двум линиям ХТ назначается третья линия ХТ [этопозид + метотрексат + дактиномицин] / [циклофосфамид + винкристин]*.
P.S. * EMA/СО (etoposide, methotrexate, and dactinomycin (actinomycin D) / etoposide and cisplatin cyclophosphamide and vincristine (Oncovin)) — схема [этопозид + метотрексат + дактиномицин] / [циклофосфамид + винкристин].
P.S. * Клинические рекомендации «Трофобластические опухоли», 2020 г.
в) Химиотерапия для гестационного трофобластического новообразования (злокачественные трофобластические опухоли) высокого риска. Примерно у 5% (в РФ у 30% пациенток*) пациенток с гестационным трофобластическим новообразованием имеется заболевание высокого риска и обычно развиваются множественные метастазы через месяцы или годы после причинной беременности.
P.S. * Клинические рекомендации «Трофобластические опухоли», 2020 г.
Такие пациентки склонны к развитию резистентности к однокомпонентной ХТ (Seckl, 2010). XT комбинацией [этопозид + метотрексат + дактиномицин], чередующаяся с [циклофосфамид + винкристин], является хорошо переносимой и высокоэффективной схемой лечения ЗТО высокого риска. Он считается предпочтительным методом лечения большинства заболеваний высокого риска. Bower и соавт. (1997) сообщили о 78% полной ремиссии у 272 женщин, подвергшихся терапии [этопозид + метотрексат + дактиномицин] / [циклофосфамид + винкристин].
Точно так же др. исследователи наблюдали от 71 до 78% полного ответа на режим [этопозид + метотрексат + дактиномицин] / [циклофосфамид + винкристин] (Escobar, 2003; Lu, 2008).
Частота ответов сопоставима независимо от того, получают ли пациентки лечение в первую очередь или после неэффективности монохимиотерапии метотрексатом и/или дактиномицина. Пациентки с заболеваниями высокого риска имеют общую выживаемость от 86 до 92%, хотя примерно 1/4 становится резистентной к [этопозид + метотрексат + дактиномицин] / [циклофосфамид + винкристин] или рецидивирует (Bower, 1997; Escobar, 2003; Lu, 2008; Lurain, 2010). Вторичное лечение обычно включает платиносодержащую ХТ в сочетании с возможным хирургическим удалением резистентной опухоли (Alazzam, 2016).
Newlands и соавт. (2000) сообщили о 88% выживаемости среди 34 пациенток, заменив циклофосфамид и винкристин на этопозидом и цисплатином ([этопозид + метотрексат + дактиномицин] / [этопозид + цисплатин]). [Этопозид + метотрексат + дактиномицин] / [этопозид + цисплатин] является эффективным вариантом у пациенток, резистентных к схеме лечения [этопозид + метотрексат + дактиномицин] / [циклофосфамид + винкристин], но схема [паклитаксел + цисплатин], которая чередуется с [паклитаксел + этопозид]*, обладает сопоставимой эффективностью и кажется менее токсичным (Patel, 2010; Wang, 2008).
[Блеомицин + этопозид + цисплатин] (ВЕР — Bleomycin, etoposide and cisplatin) — еще один потенциально эффективный режим лечения (Alazzam, 2016; Essel, 2017; Lurain, 2005). Пембролизумаб, описанный в отдельной статье на сайте (просим Вас пользоваться формой поиска по сайту выше), также получил хорошие ответы (Ghorani, 2017).
P.S. * TP/TE (paclitaxel (Taxol) plus cisplatin alternating with paclitaxel plus etoposide) — [паклитаксел + цисплатин] / [паклитаксел + этопозид].
Пациентки высокого риска с массивным распространением опухоли подвержены риску ранней смерти при стандартном режиме [этопозид + метотрексат + дактиномицин] / [циклофосфамид + винкристин] из-за кровоизлияния, связанного с лизисом опухоли, и клинического ухудшения. В этих выбранных обстоятельствах «индукция низких доз [этопозид + цисплатин]» снижает риск смертности в 10 раз (Alifrangis, 2013).
{5С} Рекомендуется проведение стандартной XT первой линии, режим которой определяется группой риска возникновения резистентности опухоли по шкале FIGO для достижения излечения.
Для больных ЗТО с высоким риском резистентности терапия первой линии включает режим [этопозид + метотрексат + дактиномицин] / [циклофосфамид + вин-кристин].
{5С} Вторая линия стандартной XT при резистентности у больных с высоким риском — режим высокодозной терапии [этопозид + метотрексат + дактиномицин] / [этопозид + цисплатин]*.
P.S. * Клинические рекомендации «Трофобластические опухоли», 2020 г.
РФ: при развитии множественной лекарственной резистентности, а также при рецидивах в этой группе больных рассматривается вопрос о возможности хирургического лечения (удаления резистентных очагов опухоли), стереотаксической лучевой терапии, XT третьей линии [паклитаксел + цисплатин] / [паклитаксел + этопозид] и поисковых режимов, иммунотерапии пем-бролизумабом. Лечение этой группы больных является наиболее сложным, его рекомендуют проводить только в специализированных центрах, имеющих большой положительный опыт*.
P.S. * Клинические рекомендации «Трофобластические опухоли», 2020 г.
г) Метастазирование в головной мозг. У пациенток с церебральными метастазами могут наблюдаться судороги, головная боль или гемипарез (Newlands, 2002). Иногда они умирают по прибытии в клинику после того, как не осознают значения своих симптомов или после длительной задержки в диагностике. В таких обстоятельствах экстренная краниотомия может помочь стабилизировать состояние пациентки и сопровождаться поддержкой интенсивной терапией на протяжении всей активной фазы лечения (Savage, 2015).
В опытных трофобластических центрах практически все смерти, связанные с гестационным трофобластическим новообразованием, происходят у пациенток с IV стадией с баллами риска по ВОЗ >12 (Bolze, 2016). К счастью, частота излечения пациенток с метастазами в мозге высока, если неврологическое ухудшение не происходит в течение первых недель после постановки диагноза. Последовательность агрессивного комбинированного лечения спорна, но может включать XT, хирургию и облучение.
Savage и соавт. (2015) сообщили о 85% выживаемости среди 27 пациенток, получавших с 1991 по 2013 г. [этопозид + метотрексат + дактиномицин] / [циклофосфамид + винкристин] или [этопозид + метотрексат + дактиномицин] / [этопозид + цисплатин] с повышенной инфузионной дозой (1 г/м2) метотрексата в сочетании с интратекальным метотрексатом до нормализации уровня β-ХГЧ. Лучевая терапия всего мозга также м.б. эффективным дополнением к комбинированной XT и хирургии, но она может вызвать постоянные интеллектуальные нарушения (Cagayan, 2006; Schechter, 1998).
РФ: лечение больных с церебральными метастазами должно проводиться только в специализированных центрах, обладающих положительным опытом такого лечения.
При отсутствии неврологических расстройств и риска кровоизлияния в крупных метастазах в мозге лечение следует начинать высокодозной XT [этопозид + метотрексат + дактиномицин] / [циклофосфамид + винкристин] или [этопозид + метотрексат + дактиномицин] / [этопозид + цисплатин], проводить на фоне интенсивной профилактики ОГМ. При высоком риске неврологических осложнений первичное лечение следует модифицировать (низкодозный режим [этопозид + цисплатин]). Возможно выполнение краниотомии в экстренной ситуации. После купирования острых симптомов следует продолжить XT [этопозид + метотрексат + дактиномицин] / [этопозид + цисплатин].
При резистентных церебральных метастазах или рецидивах эффективным методом лечения может стать радиохирургия. В опытном трофобластическом центре будет принято наиболее верное решение*.
P.S. * Клинические рекомендации «Трофобластические опухоли», 2020 г.
д) После курса лечения:
1. Наблюдение. Мониторинг пациенток с гестационной трофобластической неоплазии низкого риска состоит из еженедельных измерений β-ХГЧ до тех пор, пока его уровень нормализуется и сохранится в течение 3 нед подряд. За этим следуют ежемесячный контроль в течение 12 мес. Пациентки с высоким риском резистентности наблюдаются в течение 24 мес из-за большего риска позднего рецидива. Пациенткам рекомендуется использовать эффективную контрацепцию, как описано в отдельной статье на сайте (просим Вас пользоваться формой поиска по сайту выше), в течение всего периода наблюдения.
2. Последствия лечения. Несмотря на благоприятный прогноз, пациентки и их партнеры откладывают следующую беременность в течение длительного времени (Wenzel, 1992). Недооцененным осложнением является сексуальная дисфункция (Cagayan, 2008). Эти и др. потенциальные последствия подчеркивают важность междисциплинарного подхода к лечению гестационной трофобластической болезни (Ferreira, 2009). После достижения ремиссии ЗТО пациентки могут ожидать в будущем нормальной беременности и родов. Накопленный опыт не свидетельствует о последующих неблагоприятных исходах у матерей, а доказательства потери беременности или преждевременных родов неубедительны (Cioffi, 2018; Joneborg, 2014).
Риск повторного пузырного заноса при последующей беременности приближается к 1% пациенток (Garrett, 2008; Joneborg, 2014). Большинство из них будут иметь тот же тип заноса, что и во время предыдущей беременности (Sebire, 2003). Женщины, которые забеременеют в течение 12 мес после XT ЗТО, м.б. уверены в благоприятном исходе, хотя самым безопасным вариантом по-прежнему является отсрочка беременности на целый год (Williams, 2014).
Беременность после комбинированной XT [этопозид + метотрексат + дактиномицин] / [циклофосфамид + винкристин] или [этопозид + метотрексат + дактиномицин] / [этопозид + цисплатин] также имеет высокую вероятность успеха и благоприятного исхода (Lok, 2003). Все основные цитотоксические методы лечения, кроме метотрексата, повышают риск ранней менопаузы (Cioffi, 2018; Savage, 2015а).
В некоторых случаях в результате лечения трофобластической опухоли могут развиться вторичные опухоли. Комбинированная XT на основе этопозида была связана с повышенным риском развития лейкемии, рака толстой кишки, меланомы и рака МЖ до 25 лет после лечения ЗТО. Наблюдался общий 50% повышенный риск (Rustin, 1996). Поэтому этопозид применяется только для лечения пациенток с высоким риском резистентности.
3. Бессимптомная гестационная трофобластическая болезнь. Пациентки с персистирующими умеренными повышениями (обычно <50 мМЕ/мл) истинного Р-ХГЧ могут иметь дремлющее предопухолевое состояние, если опухоль не выявляется при физикальном обследовании или др. методах визуализации (Khanlian, 2003). В этом случае фантомная β-ХГЧ, описанная далее, должна быть окончательно исключена как возможность. Низкие титры β-ХГЧ иногда могут сохраняться в течение нескольких месяцев или лет, прежде чем исчезнуть. XT и хирургия обычно не дают никакого эффекта.
Гормональная контрацепция м.б. полезна для снижения титров до нормы, но пациентки должны находиться под пристальным наблюдением, т.к. в конечном итоге может развиться метастатическая ЗТО (Khanlian, 2003; Kohorn, 2002; Palmieri, 2007).
е) Фантомная β-субъединица хорионического гонадотропина человека. Иногда выявляется стойкое умеренное повышение уровня β-ХГЧ в сыворотке крови, из-за чего врачи ошибочно лечат пациенток цитотоксической XT или выполняют гистерэктомию, когда на самом деле истинной молекулы β-ХГЧ или трофобластического заболевания нет (Cole, 1998; Rotmensch, 2000). Это «фантомное» считывание β-ХГЧ происходит из сывороточных гетерофильных АТл, которые «мешают» иммуноанализу β-ХГЧ и вызывают л/п-результат.
Несколько шагов могут прояснить диагноз. Во-первых, можно сделать анализ мочи на беременность. При фантомном β-ХГЧ гетерофильные АТл не фильтруются и не выводятся почками. Т.о., эти изменяющие тест АТл будут отсутствовать в моче, и анализ мочи покажет истинные «-» результаты для β-ХГЧ. Важно отметить, что для окончательного исключения трофобластической болезни этим методом индекс сывороточного уровня β-ХГЧ должен быть значительно выше порога обнаружения в анализе мочи. Во-вторых, действительно, выполнение последовательных разведений образца сыворотки приводит к пропорциональному снижению уровня β-ХГЧ. Однако фантомные измерения β-ХГЧ при разведении будут неизменны.
Кроме того, при подозрении на фантомный β-ХГЧ некоторые специализированные лаборатории могут блокировать гетерофильные АТл. Наконец, гетерофильные АТл будут вызывать помехи в одном анализе, но они могут плохо связываться с АТл др. анализа. Таким образом, переключение наборов для анализа β-ХГЧ на др. производитель может точно продемонстрировать отсутствие истинного β-ХГЧ (Cole, 1998; Olsen, 2001; Rotmensch, 2000).
