Пилинг при мелазме: показания, противопоказания, методика
а) Определение. Мелазма является хроническим рецидивирующим приобретенным системным кожным гипермеланозом, представляющим собой дисфункцию пигментной системы. Она характеризуется появлением макул (пятен) коричневого, серо-коричневого или рыжеватого цвета неправильной формы на участках тела, подверженных воздействию солнечного излучения, в основном на лбу, скулах, нижней челюсти и коже верхней губы. Мелазма развивается медленно, иногда в течение многих лет. Ее выраженность увеличивается в летний период и, наоборот, уменьшается в холодные сезоны. Ее также могут называть «маской беременности» и «хлоазмой», но признанным термином является «мелазма».
б) Эпидемиология. Истинная распространенность мелазмы к настоящему времени неизвестна [68, 123].
Только в США по приблизительным оценкам это нарушение пигментации имеется у 5-6 млн человек. В мире, соответственно, распространенность еще больше [98].
Будучи классифицированной как дисхро-мия, чаще встречаемая у женщин, в 5-10% случаев она развивается у мужчин [45, 68, 106, 135]. И хотя мелазма в разной степени выраженности может возникать у людей всех расово-этнических групп, более широко она распространена среди людей с более темной кожей, фототипами IV-VI по Фитцпатрику, особенно в случае активного воздействия ультрафиолетового излучения.
в) Этиология. Точная этиология мелазмы не определена, однако в качестве причинных могут выступать различные факторы (которые все без исключения в значительной степени повышают активность тирозиназы в контексте выработки меланина).
1. Воздействие ультрафиолетового излучения (УФА и УФВ):
• Является наиболее важным фактором в развитии мелазмы среди представителей обоего пола.
• К развитию мелазмы предрасположены участки, подвергающиеся воздействию солнечного излучения.
• Распространенность мелазмы увеличена в географических регионах с высоким уровнем воздействия УФ-излучения.
• Однократный эпизод воздействия УФ-излучения ухудшает течение или приводит к рецидиву очагов мелазмы, увеличивает размер меланоцитов и повышает активность тирозиназы [16].
• Многократное воздействие УФ-излучения увеличивает транспорт зрелых меланосом в кератиноциты и количество активных меланоцитов; плотность меланоцитов в участках кожи, подверженных воздействию солнечного излучения, вдвое больше [40].
• Степень выраженности мелазмы уменьшается в периоды отсутствия воздействия солнечного света и холодные сезоны.
• Показано, что функционирование сигнальных факторов роста (MSH, c-kit и эндотелина-1), секретируемых кератиноци-тами в ответ на УФ-излучение, в условиях мелазмы нарушается [67, 75].
• Число изменений, вызванных воздействием солнечного излучения, увеличивалось в группе пациентов с диагностированной мелазмой [120].
2. Генетическая предрасположенность:
• Примерно у 54% пациентов имеется семейный анамнез мелазмы [115].
• Считается важным этиологическим фактором у мужчин с мелазмой [146].
• Описана пара однояйцовых близнецов, у которых возникла мелазма, в то время как ее не было ни у одного из их братьев и сестер, живущих в аналогичных условиях [63].
• Усиление пигментации после воздействия УФ-излучения может быть следствием репарации ДНК [120].
3. Гормональные влияния:
• Беременность:
- Мелазма обнаруживается у 50-70% беременных женщин [115].
• Оральные контрацептивы [68, 98, 123].
• Заместительная гормональная терапия [120, 145]:
- Описано развитие гиперпигментации у женщин в менопаузе и постменопаузе, находящихся на заместительной гормональной терапии [145]
• Дисфункция яичников:
- Повышенные уровни ЛГ, ФСГ [123].
- Сниженные уровни эстрадиола [123].
- Опухоли [98].
• Увеличение экспрессии рецепторов эстрогена в участках кожи, пораженных мелазмой [95].
• Дисфункция щитовидной железы [68, 98, 99, 123].
г) Клинические типы. Мелазма проявляется двусторонними симметричными равномерно пигментированными поражениями; выделяют 3 типа распределения очагов [68, 98, 123, 126]:
• Центрофациальный (63-64%) - щеки, лоб, верхняя губа, нос и подбородок.
• Скуловой (21-27%) - щеки и область нижней челюсти.
• Нижнечелюстной (9-16%) - области ветвей нижней челюсти.
Также могут поражаться другие области, включая тыльную поверхность предплечий [68], реже - области сосков и наружных половых органов [8]. Мелазма не затрагивает слизистые оболочки [123].
д) Диагностические критерии. Важным фактором в диагностике и лечении мелазмы является распределение пигмента в слоях кожи.
С клинической точки зрения описано 4 типа мелазмы [20, 68, 127]:
• Эпидермальный - светло-коричневый.
• Дермальный - от темно-коричневого до серого.
• Смешанный - темно-коричневый.
• Неопределенный - мелазма на коже фототипов V и VI по Фитцпатрику.
С помощью лампы Вуда (длина волны света 365 нм) свечение пигмента выявляется только при эпидермальном типе мелазмы [68, 98, 126]. И хотя это устройство позволяет определять глубину расположения меланина в коже, оно не дает никакой необходимой информации при изучении кожи фототипов V и VI [50]. В своем исследовании Sanchez и соавт. [127] с помощью лампы Вуда классифицировали мелазму на следующие типы:
• Эпидермальный (70%) - увеличение или усиление контрастности окраски между пораженной и обычной кожей (наиболее распространенный).
• Дермальный (10-15%)-отсутствие повышения контрастности оттенка.
• Смешанный (20%) - сочетание усиления контраста и его отсутствия на разных участках кожи у одного и того же пациента.
• Неопределенный - у людей с очень темной кожей, очаги не выявляются с помощью лампы Вуда.
Гистологически и ультраструктурно меланин в нормальной коже ограничен базальным слоем эпидермиса. В очагах мелазмы содержание меланина больше, чем во всем эпидермисе. Кроме того, в них увеличено количество меланоцитов, а в кератиноцитах отмечается рассеянное распределение меланосом [19, 77, 126]. В пораженных областях также выявляется дермальный солнечный эластоз [19, 77].
Эпидермальный тип - увеличение количества меланина в базальном, супрабазальном слоях и роговом слое [19, 68, 123,126, 127]; имеются дермальные меланофаги [19, 47]. Дермальный тип - количество меланина увеличено в поверхностном и глубоком слоях дермы; нагруженные меланином макрофаги и меланосомы в поверхностном слое дермы и периваскулярно в среднем слое дермы [19, 68, 123, 126, 127]. Смешанный тип - количество меланина увеличено как в эпидермисе, так и в дерме [19, 68, 126, 127].
Несмотря на то что эта гистопатологическая классификация мелазмы получила широкое признание [45], Kang и соавт. в своем исследовании показали, что с точностью диагностировать дермальный тип данного состояния нельзя, так как дермальные меланофаги при этом типе мелазмы на самом деле могут представлять собой недиагностированные приобретенные двусторонние макулы типа невуса Ота (Acquired bilateral nevus of Ota-like macules - ABNOM; невус, или пятна, Хори) [77].
Индекс MASI (Melasma Area and Severity Index - индекс площади и выраженности мелазмы) является субъективной системой оценки мелазмы [85]. При подсчете MASI лицо разделяют на 4 области:
F (лоб, англ. Forehead) 30%,
MR (скуловая область справа, англ. Malar, Right) 30%,
ML (скуловая область слева, англ. Malar, Left) 30%,
С (подбородок, англ. Chin) 10%.
В каждой из этих областей мелазма оценивается по следующим параметрам: А (общая пораженная площадь) 0-6, D (насыщенность цвета) 0-4 и Н (однородность) 0-4.
Расчет индекса MASI:
30% (DF + HF) AF + 30% (DMR + HMR)
AMR + 30% (DML + HML) AML + 10% (DC + HC) AC.
Максимальное значение индекса MASI -48 баллов, что соответствует выраженной гиперпигментации.
Перед началом лечения необходимо установить клинический и гистологический типы мелазмы. И хотя для диагностики может быть достаточно простого осмотра кожи, использование лампы Вуда не теряет своей актуальности. Биопсия кожи обычно выполняется при необходимости дифференцировать мелазму от других состояний, однако ее специфичность при всех фототипах кожи делает ее более информативным методом диагностики.
е) Дифференциальная диагностика:
• Стойкая дисхромическая эритема, или пепельный дерматоз. Макулы и пятна от пепельно-серого до сине-коричневого цвета, различных размеров и формы, располагающиеся как на подверженных солнечному облучению, так и на скрытых областях кожи. Чаще встречается в раннем взрослом возрасте.
• Меланоз Риля. Сетчатая гиперпигментация от серо-коричневого до почти черного цвета, возникающая у людей с более темными типами кожи, например у людей латиноамериканского и азиатского происхождения. Гистопатологически в основном выявляется дегенерация базального слоя с разжижением с последующим недержанием пигментации.
• Невус Хори. Другое название - приобретенные, двусторонние макулы типа невуса Ота (ABNOM). Проявляется гиперпигментацией области лица (на скулах) от синекоричневого до сизого цвета; в основном выявляется у женщин азиатского происхождения.
• Двусторонний невус Ота. Врожденное пятно гиперпигментации, имеющее цвет от синего до сизого, на участках кожи, иннервируемых ветвями тройничного нерва. Чаще всего возникает у азиаток. Иногда сочетается с меланозом глаз и слизистых оболочек.
• ПВГП. Обычно гипермеланоз обнаруживается на областях, где раньше было воспалительное или травматическое повреждение. Возможны как симметричные, так и асимметричные разновидности.
• Экзогенный охроноз. Гиперпигментация, выявляемая как на лице, так и на шее. Также очаги могут появляться на конечностях. Возникает на фоне применения лекарственных средств, например противомалярийных, а также препаратов, содержащих гидрохинон, резорцин, фенол, ртуть и пикриновую кислоту. Гистопатологически в сосочковом слое дермы выявляются включения в форме бананов желтовато-коричневого цвета.
В диагностике мелазмы важными методами являются сбор анамнеза и клиническое обследование. Симметричность и двусторонний характер распределения отличают мелазму от расстройств, сопровождающихся гиперпигментацией.
ж) Пятиэтапная стратегия лечения мелазмы. Цели лечения мелазмы заключаются в элиминации уже имеющегося пигмента и предотвращении формирования нового пигмента путем замедления пролиферации и роста меланоцитов, а также ингибирования образования меланосом [68, 98].
Успех терапии не ограничивается первоначальными результатами в виде уменьшения количества или полного удаления пигментации. В идеале лечение должно быть направлено на сохранение первоначального результата и устранение возможных триггерных и усугубляющих факторов.
В рамках лечения мелазмы предложена пятиэтапная стратегия:
• Защита от воздействия солнечного излучения.
• Снижение активности меланоцитов.
• Подавление синтеза меланина.
• Удаление меланина.
• Разрушение гранул с меланином.
1. Защита от воздействия солнечного излучения. «Золотым стандартом» для защиты кожи от ультрафиолетового излучения являются солнцезащитные средства широкого спектра (уровень защиты SPF >30 + УФА-фильтры). Чтобы избежать прогрессирования мелазмы и сохранить полученные результаты лечения, использовать их нужно регулярно.
Важным фактором является защита от диапазонов УФВ, УФА и видимого света [104, 149].
Солнцезащитные средства должны использоваться ежедневно, как в помещении, так и на улице.
УФВ-поглотители — это химические вещества, которые поглощают свет с длиной волны 290-320 нм. К ним относятся пара-аминобензойная кислота (ПАБК) и ее производные, салицилаты, циннаматы и производные камфоры (октилдиметил-ПАБК, октилсалицилат, 2-этоксиэтил-n-метоксициннамат).
УФА-поглотители нейтрализуют свет с длиной волны в диапазоне 320-400 нм. К этой группе веществ относятся Парсол 1789, терефталилиден дикамфор сульфониевая кислота и производные бензофенона - дибензоилметан и антранилат (оксибензон, метилантранилат).
Физические УФА- и УФВ-поглотители представляют собой нерастворимые вещества (такие как оксид цинка и диоксид титана), которые либо рассеивают, либо поглощают свет [147].
Кроме того, имеется множество средств для системного применения, обладающих фотопротекторными свойствами [118]:
• УФА - хлорохин, флебодиум золотистый (Polypodium leucotomos) [1, 89, 102].
• УФВ - индометацин, витамины С и Е, зеленый чай.
• УФА и видимый свет - бета-каротин.
• УФА и УФВ - рыбий жир.
2. Снижение активности меланоцитов. Эта цель может быть достигнута путем избегания факторов, которые провоцируют развитие мелазмы или усугубляют ее.
3. Подавление синтеза меланина. Для достижения этой цели используются депигментирующие соединения, которые можно классифицировать в соответствии с их действием на процесс синтеза меланина. Механизмы действия этих веществ связаны с нарушением транскрипции или гликозилирования тирозиназы, с ингибированием функции тирозиназы другими путями или с уменьшением количества побочных продуктов и задействованием посттранскрипционного контроля (табл. 1) [17].
4. Удаление меланина. К процедурам, которые позволяют удалить кожный меланин, относятся химический пилинг и микродермабразия.
5. Разрушение гранул с меланином. Такие методы, как лазеротерапия, фототерапия и фракционная шлифовка кожи, направлены на разрушение гранул с меланином, благодаря чему снижается степень выраженности пигментации.
з) Депигментирующие средства. В настоящее время в распоряжении дерматологов имеются различные депигментирующие средства для местного применения. Их недостатком является тот факт, что для достижения требуемого эффекта необходимо определенное время и соблюдение пациентом схемы лечения.
Используя уровни доказательств, разработанные Stevens и Raferty [137], где А, В и С соответственно соотносятся с высокой, средней и низкой силой доказательств в поддержку использования процедуры, a D и Е отражают соответственно доказательства средней и высокой силы в пользу отказа от использования процедуры, Rendon и соавт. [122] классифицировали целесообразность использования различных средств для местного применения, взяв данные из разных исследований. Результаты представлены в таблице 2.
и) Ингибиторы тирозиназы:
1. Гидрохинон. Гидрохинон является наиболее часто используемым отбеливающим средством, считающимся «золотым стандартом» в лечении мелазмы. Будучи производным фенола, ингибирующим активность тирозиназы, он также подавляет синтез РНК и ДНК в меланоцитах, вызывает деградацию меланосом и разрушение меланоцитов [71, 114]. В концентрации 2-4% гидрохинон обладает наибольшей безопасностью при нанесении на ночь. Побочные эффекты, связанные с его применением, в основном обусловлены раздражающим действием. Реже встречаются аллергический контактный дерматит, обесцвечивание ногтей, ПВГП и кожный охроноз [94].
Что касается канцерогенности или мутагенности, то связи наружного применения гидрохинона с развитием рака у людей до сих пор не обнаружено.
В качестве основного средства для лечения мелазмы гидрохинон используется отдельно и в комбинации с другими веществами на протяжении более 50 лет. С тех пор как Kligman и Willis в 1975 г. предложили комбинацию, включающую гидрохинон в концентрации 5%, третиноин в концентрации 0,1% и дексаметазон в концентрации 0,1% [86], произошло множество изменений концентраций каждого компонента. Кроме того, в смесь пытались добавлять разные кортикостероиды. Компоненты этой комбинированной формулы действуют синергетически. Третиноин рассеивает пигментные гранулы в кератиноцитах, ускоряет темпы обновления клеток эпидермиса и снижает скорость транспорта меланосом в кератиноциты. Он также подавляет атрофический и антимитотический эффекты стероида и предотвращает окисление гидрохинона, облегчая его проникновение в эпидермис [98]. Стероидный компонент подавляет выработку меланина, не вызывая разрушения меланосом. Механизм действия стероида в данном случае заключается в подавлении биосинтетической и секреторной функций меланоцитов [78, 86, 101]. Он так же нивелирует истончение слоев кожи и раздражение, вызываемые третиноином.
Различные комбинации, содержащие гидрокортизон в концентрации 1%, позволяют достичь как клинического, так и гистологического улучшения со стороны пигментации, однако, с другой стороны, при их использовании чаще развивается ирритативный дерматит [76]. Сохранение гидрокортизона в концентрации 1% с уменьшением концентраций гидрохинона до 4% и третиноина до 0,05% позволило достичь большей эффективности в течение 3 нед. применения, причем наиболее полные результаты были получены в течение 5-7 нед. терапии [116]. На основании этих результатов комбинация, включающая гидрохинон (4%), третиноин (0,05%) и флуоцинолона ацетонид (0,01%), была введена в коммерческое производство под торговым названием Triluma (Galderma). К настоящему времени применение этого средства было всесторонне оценено в многоцентровых клинических исследованиях с включением пациентов разных рас. Согласно результатам этих исследований данный препарат эффективен в лечении мелазмы при нанесении 1 раз в сутки на ночь [7, 21, 48, 76, 140-142].
Формула Вестерхофа - еще один вариант, в котором используются N-ацетилцистеин в концентрации 4,7%, гидрохинон в концентрации 2% и триамцинолона ацетонид в концентрации 0,1%. Основная задача N-ацетилцистеина - увеличить концентрацию глутатиона в межклеточном пространстве, стимулируя синтез феомеланина вместо синтеза эумеланина. Значительное обесцвечивание стало очевидным в течение 4-8 нед. [107].
В одном исследовании было обнаружено, что гидрохинон в концентрации 4% в сочетании с гликолевой кислотой в концентрации 10%, входящие в состав крема, содержащего витамины С, Е и солнцезащитный компонент, в значительно большей степени снижают выраженность пигментации по сравнению с изолированным применением солнцезащитных средств [49].
2. Азелаиновая кислота [6, 68, 128, 148, 152]. Азелаиновая кислота — это нефеноловое производное (1,7-гептандикарбоновая кислота), выступающее в качестве слабого ингибитора тирозиназы. Кроме того, она оказывает антипролиферативное и цитотоксическое действие на патологические меланоциты. Азелаиновая кислота имеет противовоспалительное, антибактериальное и антикератинизирующее свойства. При мелазме азелаиновая кислота может назначаться в концентрациях 10—20% 2 раза в сутки, причем побочные эффекты такой терапии минимальны (аллергические реакции).
Эффективность сравнима (если не превосходит таковую) с гидрохиноном в концентрации 2-4%.
Последовательная терапия с применением крема, содержащего 0,05% клобетазола проприоната, в течение 8 нед. с последующим использованием крема, содержащего 20% азелаиновой кислоты, в течение 16 нед. позволила в значительно большей степени очистить кожу от очагов мелазмы по сравнению с азелаиновой кислотой, применяемой в концентрации 20% в режиме монотерапии. Еще более высокие результаты были получены при использовании крема, содержащего гликолевую кислоту, после терапии азелаиновой кислотой.
В ходе 24-недельного исследования с участием 50 пациентов азиатского происхождения оценивалось применение комбинированного крема, содержащего азелаиновую кислоту (20%) и третиноин (0,05%), в сравнении с монотерапией азелаиновой кислотой. Несмотря на то что у 73% пациентов были получены хорошие результаты в обеих группах лечения, использование комбинированного крема позволило достичь более выраженного улучшения в течение первых 12 недель. Кроме того, в группе комбинированной терапии к концу исследования было отмечено больше отличных результатов [42]. Сопутствующее применение лосьона, содержащего 15—20% гликолевой кислоты, показало сравнимую с 4% гидрохиноном эффективность при лечении мелазмы умеренной или выраженной степени у пациентов с более темными типами кожи. Частота случаев легкого раздражения кожи в группе гликолевой кислоты была немного выше [72].
Азелаиновая кислота может использоваться в качестве депигментирующего средства у пациентов с плохой переносимостью гидрохинона. Применяется она 1-2 раза в сутки ежедневно.
3. Койевая кислота [39, 68, 96, 98]. Койевая кислота (5-гидрокси-2-гидроксиметил-4-пирон) является производным метаболизма микроскопических грибов. Доказано, что она ингибирует тирозиназу за счет хелатирования ионов меди, в связи с чем применяется для лечения мелазмы в концентрации 2-4% дважды в день. Несмотря на большую стабильность в сравнении с гидрохиноном, койевая кислота оказалась менее эффективной и к тому же обладает высоким сенсибилизирующим потенциалом.
При сравнении тройная комбинация койевой кислоты в концентрации 2%, гликолевой кислоты в концентрации 10% и гидрохинона в концентрации 2% оказалась эффективнее двойной комбинации гликолевой кислоты в концентрации 10% и гидрохинона в концентрации 2% [96]. В сравнительном исследовании с участием 39 пациентов с мелазмой на одну сторону лица наносился гель, содержащий койевую кислоту в концентрации 4% и гликолевую кислоту в концентрации 5%, а на другую сторону - гель, содержащий гидрохинон в концентрации 4% и гликолевую кислоту в концентрации 5%. Средства наносились ежедневно в течение 3 мес. Степень снижения выраженности пигментации, полученная на обеих половинах лица, оказалась сходной [39].
4. Мехинол (4-ОН-анизол). Показано, что мехинол в сочетании с третиноином эффективен при лечении мелазмы у мужчин [34, 81].
5. Экстракт солодки. В исследованиях было обнаружено, что экстракт солодки (активный ингредиент - глабридин в концентрации 10-40%) в 16 раз эффективнее гидрохинона и к тому же не обладает цитотоксическим потенциалом [61].
6. Руцинол. Руцинол, будучи производным резорцина, является первым веществом, у которого была выявлена способность ингибировать как тирозиназу, так и TRP-1 (тирозин-ассоциированный протеин-1). Применение данного вещества в течение 12 нед. у 28 пациентов с мелазмой позволило добиться более выраженного уменьшения степени пигментации, чем при использовании плацебо, благодаря чему оно оказалось умеренно или высоко эффективным у 78,1% пациентов. Руцинол значительно сокращает балльные оценки выраженности пигментации в сравнении с контрольной группой [82].
7. Другие соединения, вызывающие ингибирование тирозиназы. К этой группе относятся 4-S-цистаминилфенол (4-S-CAP) и его производные [70], препараты ацеролы (плоды мальпигии окаймленной, Malpighia emarginata, содержат каротиноиды, биофлавоноиды и большое количество витамина С) [53], алоэ-зин [24], арбутин [22], толокнянка, коричная кислота [87], эллаговая кислота [155], мацелигнан (содержится в мускатном орехе, Myristica fragrans) [23], метилгентизат [15], экстракт бумажной шелковицы, ресвератрол [113], оксиресвератрол (в 150 раз активнее ресвератрола) [84], экстракт софоры (кураринол, кураридинол и трифолиризин) [66].
к) Ингибиторы пероксидазы. Показано, что индометацин при местном применении эффективен при лечении эпидермального типа мелазмы, особенно в области кожной части верхней губы у женщин [117]. Одним из авторов было проведено исследование с участием 48 филиппинских женщин с эпидермальным и смешанным типами мелазмы. В ходе этого исследования было показано, что местное нанесение индометацина в концентрации 8% на участки мелазмы 2 раза в день в течение 12 нед. эффективно и безопасно. Кроме того, между группой лечения и группой плацебо были обнаружены статистически значимые различия в результатах мексаметрии [57].
Действие экстракта зеленого чая и метимазола также основано на ингибировании пероксидазы.
л) Акцепторы свободных радикалов кислорода:
1. Аскорбиновая кислота. Значимость L-аскорбиновой кислоты в лечении мелазмы основана на ее способности восстанавливать полученные ферментативным путем о-хиноны, уменьшая таким образом активность синтеза меланина. Она подавляет выработку свободных радикалов, которые инициируют меланогенез. Помимо антиоксидантных свойств аскорбиновая кислота также обладает фотопротективным эффектом, предотвращающим поглощение как УФА-, так и УФВ-излучения. В исследовании, участниками которого были 16 женщин с идиопатической мелазмой, 5% крем с аскорбиновой кислотой сравнивался с топическим гидрохиноном в концентрации 4%. Оба средства позволили в значительной степени добиться улучшения, при этом более выраженная эффективность отмечена в группе гидрохинона, а меньшее количество побочных эффектов - в группе аскорбиновой кислоты [33].
Более стабильным производным является магния L-аскорбил-2-фосфат, быстро окисляющийся в водном растворе [74].
2. Пикногенол. Пикногенол, активными ингредиентами которого являются проантоцианидины, - мощный антиоксидант, в 50 раз более мощный, чем витамин Е, и в 20 раз более мощный, чем витамин С. Он вызывает рециркуляцию витамина С, регенерирует витамин Е и увеличивает активность эндогенной системы антиоксидантных ферментов [110].
В одном исследовании 30 женщин с мелазмой в течение 30 дней получали препарат FMPBE (экстракт коры сосны приморской - Pinus pinaster) в суточной дозе 75 мг. Согласно результатам, было обнаружено статистически значимое снижение индекса MASI и индекса интенсивности пигментации, а общий показатель эффективности составил 80%. Побочных эффектов отмечено не было [105].
В рандомизированном контролируемом исследовании, в котором участвовали 30 пациентов с мелазмой (фототипы кожи III—V по Фитцпатрику), FMPBE применялся в дозе 80 мг ежедневно в течение 60 дней, что позволило достичь в группе лечения статистически значимо большего осветления кожи по сравнению с группой плацебо [131]. В недавно завершенном автором рандомизированном контролируемом исследовании [56], в котором участвовало 60 филиппинских женщин с мелазмой (фототипы кожи III—V по Фитцпатрику), все пациенты в течение 8 нед. ежедневно получали 48 мг процианидина с витаминами А, С и Е. Результатом стало статистически значимое улучшение показателей мексаметрии и оценки по индексу MASI. Побочные эффекты на фоне лечения были минимальными.
3. Тетрагидрокуркумин. Куркумин - это полифеноловый антиоксидант, получаемый из растения желтокорень канадский (Hydrastis canadensis). Было обнаружено, что его гидрогенизованная форма -тетрагидрокуркумин - может в значительной степени осветлять кожу [151]. В рамках локального двойного слепого плацебо-контролируемого исследования, проведенного в Научно-исследовательском институте тропической медицины на Филиппинах, депигментирующий эффект тетрагидрокуркумина в концентрации 0,25% оказался схожим с таковым у гидрохинона в концентрации 4%. Препараты применялись в течение 4 нед. 50 пациентами.
В группе применения 0,25% тетрагидрокуркумина не было зарегистрировано ни одной нежелательной реакции, тогда как в группе 4% гидрохинона они были и имели степень тяжести от легкой до умеренной [119].
К другим веществам этой категории относятся глутатион, гидрокумарины, тиоктовая (альфа-липоевая) кислота [111], альфа-токоферол и его ферулат (D, L-a TF) [38, 134].
м) Ингибиторы транспорта меланосом:
1. Ниацинамид [12,13, 52]. Показано, что ниацинамид после 4 нед. использования снижает выраженность гиперпигментации и осветляет кожу в статистически значимо большей степени по сравнению с применением плацебо. Это может объясняться его способностью ингибировать транспорт меланосом в модели кокультуры кератиноцитов и меланоцитов на 35-68%. Согласно результатам исследований, комбинация ниацинамида в концентрации 3,5% и ретинола пальмитата позволяет эффективно уменьшать выраженность гиперпигментации.
2. Октадеценовая кислота. Октадеценовая кислота представляет собой мононенасыщенную дикарбоновую кислоту, получаемую в результате биоферментации олеиновой кислоты.
Ее применение было оценено в 8-недельном исследовании с участием 20 пациентов с мелазмой, в ходе которого она наносилась в виде очагов на области более темной пигментации на коже лица. Согласно результатам, у 42,3% пациентов удалось добиться снижения показателя индекса MASI [130].
3. Экстракт соевых бобов [29, 58, 112]. Hermanns и соавт. первыми описали клинически значимое осветление кожи при использовании экстракта соевых бобов. Данное вещество считается альтернативой гидрохинону в лечении ПВГП и мелазмы.
н) Средства, увеличивающие темпы обновления кожи:
1. Ретиноевая кислота (третиноин) [44, 68,109,122]. Обычно ретиноевая кислота применяется в концентрациях 0,05-0,1% на ночь, вызывая минимальное количество побочных эффектов (эритема и шелушение). Она не подавляет меланогенез, но увеличивает темпы обновления эпидермиса.
Проведение монотерапии третиноином в концентрации 0,1% в течение 40 нед. позволило достичь статистически значимого уменьшения выраженности мелазмы даже у пациентов с более темной кожей [85]. Поочередное [154] или сочетанное с гидрохиноном применение [79] дало хорошие и даже отличные результаты. Данная терапия сопровождалась побочными эффектами, присущими третиноину, от легкой до умеренной степени, которые, тем не менее, постепенно утихали по мере продолжения лечения.
При мелазме применяются и другие ретиноиды, среди которых изотретиноин, тазаротен и адапален. Адапален, являющийся синтетическим производным нафтойной кислоты, оказывает мощное воздействие на активность рецепторов ретиноевой кислоты, обладая безопасностью и эффективностью при лечении мелазмы в режиме монотерапии, согласно данным литературы. В то же время он реже вызывает раздражение кожи по сравнению с третиноином при местном нанесении [28].
2. Альфа-гидроксикислоты [49,144]. Гликолевая кислота в концентрации 5-10% уменьшает выраженность пигментации. Основные механизмы ее действия включают уменьшение толщины рогового слоя и усиление эпидермолиза. Кроме того, дополнительно отмечена способность гликолевой кислоты ингибировать синтез меланина за счет уменьшения активности тирозиназы в клетках меланомы.
Показано, что выраженность мелазмы снижается примерно на 50% спустя 1 мес. применения лосьона, содержащего 10% миндальной кислоты. Лактобионовая кислота принадлежит к группе полигидроксикислот. Она способна схожим с АГК образом уменьшать выраженность пигментации, вызывая одновременно меньше раздражения.
Механизм действия молочной кислоты, линолевой кислоты и ликвиртина [2] также основан на увеличении темпов обновления клеток кожи.
Кальций D-пантетеин S-сульфонат (PaSSO3Ca) [35] и N-ацетилглюкозамин (NAG) [14] выступают в качестве ингибиторов гликозилирования. Ингибиторы меланогенного ответа на воспаление - аптечная ромашка, кортикостероиды (при местном применении), глабридин [153] и транексамовая кислота. Линолевая кислота и альфа-линоленовая кислота [4] разрушают тирозиназу после синтеза меланина.
к) Химический пилинг. Согласно данным Национального опроса о состоянии амбулаторной медицинской помощи (англ. National Ambulatory Medical Care Survey), проведенного в 1995-2003 гг. в США, химический пилинг является наиболее распространенной процедурой, выполняемой дерматологами [62]. В 2007 г. он занимал 6-е место среди нехирургических процедур, выполняемых в США, в основном среди пациентов в возрасте от 19 до 64 лет и преимущественно женского пола [3].
При условии правильного выбора показаний и характеристик пациента химический пилинг все еще можно считать альтернативным методом лечения мелазмы. Его эффективность увеличивается при сочетании с отбеливающей фармакотерапией, поскольку пилинг удаляет меланин механически, а средства для местного применения подавляют меланогенез и функцию меланоцитов.
Лечение мелазмы может проводиться с помощью как поверхностного пилинга, так и пилинга на умеренную глубину. И хотя при соблюдении всех необходимых предосторожностей пилинг на среднюю глубину может давать хорошие результаты, в настоящее время предпочтительным считается поверхностный пилинг, поэтому он выполняется чаще. Данный метод эффективен и безопасен на коже всех фототипов (I—VI типы по Фитцпатрику), но требует предосторожностей при использовании на более темной коже [30, 125]. Интенсивная импульсная фототерапия, лазерная шлифовка и дермабразия в немалой степени вытеснили глубокие пилинги и пилинги на среднюю глубину из клинической практики [9].
Проведено исследование множества веществ, которые подтвердили свою эффективность в качестве средств для поверхностного пилинга. Среди них предпочтение отдается альфа-, бета-гидроксикислотам, оригинальной и модифицированной версиям раствора Джесснера и ТХУ.
Rendon и соавт. [122] оценили использование различных средств для химического пилинга, основываясь на уровнях доказательности, разработанных Stevens и Raferty [137]. Результаты представлены в таблице 3.
1. Альфа-гидроксикислоты [30, 69]:
• Данные вещества можно расположить в следующем порядке по размеру молекул от наименьшего к наибольшему: гликолевая, молочная, пировиноградная, яблочная, уксусная и лимонная.
• Молекулы меньших размеров более активны и глубже проникают в кожу.
• Биодоступность АГК увеличивается по мере снижения pH (желательный уровень pH 2,8-4,8).
• Единственные средства для пилинга, действие которых зависит от времени и которые легко могут быть нейтрализованы.
- Гликолевая кислота [9, 25, 65,69, 97, 98,129]:
• Глубина проникновения пилинга на основе гликолевой кислоты зависит от концентрации, объема и длительности нанесения.
• Будучи слабой кислотой, рКа которой составляет 3,8, она должна нейтрализоваться водой или слабым буфером, например гидрокарбонатом натрия.
• Это одно из наиболее часто используемых для лечения эпидермальной мелазмы средство для поверхностного пилинга. Стабильность, отсутствие чувствительности к свету, низкая стоимость.
• Простота применения, время восстановления минимально или отсутствует. В целом это вещество безопасно.
• Рубцовые осложнения встречаются нечасто, а стойкая эритема и гиперпигментации после пилинга еще реже.
При использовании в качестве монотерапии можно получить умеренный и хороший ответ [69]. Серийное проведение пилингов на основе гликолевой кислоты (20—70%) в сочетании с целым рядом депигментирующих средств местного применения (модифицированная формула Клигмана, крем с азелаиновой кислотой, адапален, крем с 2% гидрохинона и 10% гликолевой кислоты, гидрохинон в концентрации 2—4%, третиноин в концентрации 0,05-1%, койевая кислота в концентрации 10%) позволяет достигать более качественных результатов по сравнению с применением каждого метода по отдельности [25, 32, 91, 97, 129]. Эффекты этого средства для пилинга сопоставимы с таковыми у раствора Джесснера [91].
Гликолевая кислота может наноситься каждые 2, 3 или 4 недели, в результате чего серии включают 3-6 процедур пилинга. Побочные эффекты обычно минимальны, хотя у пациентов с более темной кожей следует помнить о риске развития ПВГП [69].
- Молочная кислота. Показано, что эффективность раствора молочной кислоты в концентрации 92% и pH 3,5, используемого в качестве средства для пилинга, при мелазме сопоставима с эффективностью раствора Джесснера. Эта кислота может наноситься 1 раз в 3 нед., пока общее количество сеансов не достигнет 6 и не будет получен желаемый ответ [25, 132, 133].
- Пировиноградная кислота. Пировиноградная кислота, являющаяся альфа-кетокислотой, в физиологических условиях конвертируется в молочную кислоту. Проникая в сосочковый слой дермы, она увеличивает выработку коллагена и эластических волокон. Ее не следует использовать в высокой концентрации, так как это увеличивает риск возникновения рубцов. При лечении мелазмы с успехом используется ее гелевая форма (40%). Режим применения -1 раз в месяц, 4-5 сеансов на курс лечения. Эта форма имеет более приятный запах, легче в нанесении и удалении и обеспечивает равномерность слоя. Пировиноградная кислота из нее выделяется более равномерно, создает более однородную эритему [9, 10, 18, 27, 108].
- Миндальная кислота [138]:
• В качестве средства для химического пилинга миндальная кислота используется в концентрации 30-50%.
• За счет значения рКа 3,41 она сильнее гликолевой кислоты. Благодаря большей молекулярной массе, скорость проникновения миндальной кислоты меньше, а потому меньше и ее раздражающий потенциал.
2. Бета-гидроксикислоты:
- Салициловая кислота. Свойства:
• рКа 3.
• Липофильность.
Салициловая кислота блокирует каскад арахидоновой кислоты, проявляя таким образом свои противовоспалительные свойства. Это обеспечивает эффективность пилингов на основе салициловой кислоты и меньший раздражающий потенциал, чем у пилингов на основе АГК [9]. В одном исследовании монотерапия пилингами с применением салициловой кислоты (в концентрации 20-30%) для лечения мелазмы привела к значительному уменьшению ее выраженности. Количество побочных эффектов в ходе 5 процедур пилинга, проводимых каждые 2 недели, при этом было минимальным [46].
Применение комбинированного пилинга с использованием салициловой кислоты в концентрации 25% в спиртовом растворе и геля с 10% ТХУ позволило снизить выраженность эпидермальной мелазмы. Лечение включало 3-4 сеанса с интервалом 4-5 нед. Рецидивов мелазмы после пилинга спустя 6 мес. зарегистрировано не было. В случаях смешанной мелазмы было отмечено статистически значимое уменьшение выраженности пигментации. Данное средство может с безопасностью применяться у людей с более темными фототипами кожи, так как оно не вызывает воспалительной реакции - потенциальной причины ПВГП [143].
- Бета-липогидроксикислота. Бета-липогидроксикислота (LHA) в концентрации до 10% широко используется в странах Европы. Являясь производным салициловой кислоты с дополнительной жирной цепочкой, эта кислота имеет сравнительно большую липофильность. Даже в более низкой концентрации ее кератолитические свойства в 3 раза сильнее, чем у салициловой кислоты. LHA обладает поверхностным отшелушивающим свойством и увеличивает долю кератиноцитов, участвующих в циклах развития, что является одним из проявлений общего увеличения темпов обновления эпидермиса [11, 93].
3. Раствор Джесснера:
• Формула Комбе: по 14 г каждого из следующих компонентов - резорцин, салициловая кислота и молочная кислота - растворяют в 40-градусном этиловом спирте до получения общего количества 100 мл [30, 103].
• Модифицированная формула: при аллергическом контактном дерматите на резорцин предпочтительно использовать смесь 17% молочной кислоты, 17% салициловой кислоты и 8% лимонной кислоты в 40-градусном этиловом спирте [37].
Даже при применении слабого поверхностного пилинга он влияет на эпидермис на всю толщину.
При мелазме однократное нанесение раствора каждые 2-3 недели позволяет избежать развития гиперпигментации.
Рисунок 1. Пациентка с умеренной мелазмой (a). Спустя 1 мес. (b) наблюдается незначительный ответ на применение пилинга на основе ТХУ в концентрации 20%.
Рисунок 2. Пациентка с умеренной мелазмой (а). Спустя 1 мес. (b) отмечается значительное улучшение на фоне применения раствора Джесснера.
4. Трихлоруксусная кислота (рис. 1 и 2):
• Универсальное, стабильное, относительно недорогое средство.
• Самонейтрализуется, в связи с чем не проникает в системную циркуляцию.
• Более сильная кислота, обладающая рКа 0,26.
• В концентрациях выше 35% ТХУ может вызывать рубцевание и ПВГП.
В концентрации 10-25% ТХУ вызывает повреждение слоев кожи, расположенных поверхностнее сосочкового слоя дермы. Использование этого средства при рефрактерной мелазме каждые 2 недели дало более полный ответ в контексте времени и степени улучшения, чем при применении пилинга на основе гликолевой кислоты в концентрации 55-75%. Однако рецидивы после применения ТХУ встречались чаще, чем после применения гликолевой кислоты [73]. В сочетании с местной терапией (аскорбиновая кислота в концентрации 5%) при лечении мелазмы полученные результаты были лучше, чем при применении только ТХУ [136]. Применение ТХУ в концентрации 35% в сочетании с гликолевой кислотой или раствором Джесснера позволяет достичь пилинга на среднюю глубину, при этом время заживления составляет от 7 до 10 дней [9,25].
5. Третиноин. Показано, что применение пилинга, содержащего третиноин в концентрации 1%, еженедельно с интервалами в 12 нед. не менее эффективно, чем пилинг на основе гликолевой кислоты в концентрации 70% при мелазме умеренной или выраженной степени. Пилинг на основе третиноина переносился лучше и вызывал менее выраженную эритему и шелушение [83].
6. Рекомендованные средства для поверхностного химического пилинга [30, 80,103, 108, 121,156]. Частота: 1 раз в неделю, 1 раз в 2 нед. или 1 раз в месяц.
• Альфа-гидроксикислоты (гликолевая кислота) - 30-70%, различное время.
• ТХУ-10-35%.
• Раствор Джесснера - 4-10 нанесений.
• Резорцин - 40-50%, 30-60 мин.
• Салициловая кислота - 20-30% раствор, 50% мазь.
• Третиноин.
Согласно опыту автора, в том числе клиническому, применения сильных средств для пилинга лучше избегать, так как распространенным нежелательным явлением у наших пациентов считается ПВГП. Выбор, как правило, останавливается на растворе Джесснера, гликолевой или салициловой кислоте. Сеансы чаще всего проводят каждые 2-4 недели, пока не будет достигнут желаемый результат. В течение 2 нед. рекомендуется проводить подготовку к лечению.
Для этого дважды в день применяется мягкое гипоаллергенное очищающее средство, утром - солнцезащитный крем с SPF >30, депигментирующее средство (крем с ретиноевой кислотой в концентрации 0,05% ± гидрохинон в концентрации 4% ± койевая кислота ± гликолевая кислота) с возможным добавлением легкого увлажнителя на ночь. Сразу после пилинга и затем в течение 2 дней рекомендуется дважды в день наносить на кожу легкий увлажнитель, при необходимости - крем с бетаметазоном. После этого пациент может снова начать использовать солнцезащитные средства. На третий день после процедуры пилинга пациент может вернуться к своему обычному режиму. Определенно не стоит применять вяжущие/ красящие средства.
7. Относительные противопоказания для всех химических пилингов [30]:
• Недавние (2-6 мес.) корректирующие операции на лице (блефаропластика, ритидэктомия, лифтинг бровей, липосакция) в зоне лечения, за исключением наиболее поверхностных пилингов.
• Активные вирусные, грибковые или бактериальные инфекции или воспалительные дерматозы в области лечения.
• Прием определенных (фотосенсибилизирующих) лекарственных препаратов.
• Иммунодефицитные состояния (сопровождающиеся замедленным заживлением ран, повышенной восприимчивостью к инфекциям или чрезмерной пигментацией после пилинга).
• Лучевая терапия лица в анамнезе (может нарушать регенерационную способность кожи).
• Недавняя пероральная терапия изотретиноином (может быть противопоказанием для пилинга в зависимости от того, какое вещество планируется использовать, а также от дозы и продолжительности лечения изотретиноином).
• Предрасположенность к образованию ке-лоидных рубцов.
• Нереалистичность ожиданий пациента или отсутствие согласия на выполнение инструкций.
л) Другие варианты процедур:
1. Микродермабразия. Микродермабразия - это метод механического пилинга, подразумевающий проведение множества повторных процедур. Он может использоваться в сочетании с другими методами лечения, включая химический пилинг. По сравнению с дермабразией микродермабразия безопаснее для пациентов с более темной кожей, поскольку вызывает более поверхностное ее повреждение. Она нарушает кожный барьер, что приводит к повышению степени проникновения и эффективности средств для местного применения. И хотя микродермабразия удаляет только роговой слой и нежизнеспособную часть эпидермиса [36, 59], она эффективна при мелазме, когда после ее проведения назначается комбинированное осветляющее средство, содержащее гидрохинон, третиноин и флуоцинолон [124].
2. Дермабразия. При дермабразии кожа «счищается» до верхнего уровня среднего слоя дермы. Несмотря на полученные хорошие результаты в одном исследовании с участием пациентов с мелазмой, ее применение сопровождалось увеличением числа случаев развития ПВГП и других, более серьезных нежелательных изменений кожи [90].
3. Ионофорез. Ионофорез является эффективным и безболезненным методом введения лекарственных препаратов в конкретную область тканей путем воздействия электрического тока на раствор препарата.
Известно, что витамин С ингибирует образование меланина и восстанавливает его окисленную форму. Для усиления проникновения витамина в кожу используется ионофорез. В ходе исследования, проведенного Chung-Hun и соавт., в которое было включено 29 женщин с мелазмой, продемонстрировано статистически значимое уменьшение интенсивности цвета ее очагов по сравнению с контрольными участками [64].
Тем не менее, согласно опыту автора, основанному на двух разных исследованиях, в которых проводился ионофорез витамина С или 0,1% геля с третиноином у филиппинских женщин с эпидермальной и смешанной формами мелазмы, осветление пигментированных областей отмечалось только в группах лечения, но отсутствовало в группах плацебо [54, 55].
4. Лазеротерапия. Попытаться устранить пигментированные образования, в которых меланин, являющийся хромофором, способен поглощать более широкий спектр света, можно с помощью лазеров. Лазеротерапия применяется с различной степенью эффективности, однако иногда может даже ухудшить картину.
Лазер на красителе для удаления пигментированных образований (англ, pigmented lesion dye laser - PLDL) с длиной волны 510 нм и рубиновый лазер с модуляцией добротности при лечении мелазмы не только не принесли никаких улучшений [43, 88, 139], но и в некоторых случаях усилили гиперпигментацию. Это может быть обусловлено ростом активности меланогенных ферментов, за счет чего возникает гиперактивность меланоцитов. Синтез и перенос меланосом увеличиваются, а деградация кератиноцитов уменьшается [77]. Повреждение этих лабильных меланоцитов лазерным излучением может привести к увеличению выработки меланина и в результате -к ПВГП.
При сравнении лазера с модуляцией добротности с длинноимпульсным неодимовым (Nd:YAG) лазером с длиной волны 532 нм при лечении мелазмы было показано, что при применении последнего частота возникновения ПВГП была меньше, так как ему не присущи фотомеханические эффекты, характерные для лазера с модуляцией добротности [126]. Показано, что применение александритового лазера с модуляцией добротности или PLDL в сочетании с раствором ТХУ в концентрации 15-25% и/ или раствором Джесснера является эффективным, безопасным и относительно недорогим способом лечения при рефрактерных нарушениях пигментации [92]. Сочетанное использование александритового лазера с модуляцией добротности и ультраимпульсного углекислотного лазера дало статистически более значимое улучшение при рефрактерной мелазме по сравнению с монотерапией александритовым лазером [5].
В одном из исследований применение эрбиевого (Erbium:YAG) лазера у пациентов с фототипами кожи II—V по Фитцпатрику дало явное улучшение, сопровождающееся, тем не менее, временной ПВГП, развивающейся спустя 3—6 нед. после лазерного лечения [100].
5. Фракционная шлифовка. Использование среднеинфракрасного лазера с длиной волны 1550 нм сопровождалось малой частотой развития пигментных изменений, связанных с традиционными методами шлифовки. Время восстановления и выраженность эритемы были минимальными. Для темнокожих пациентов с эпидермальной мелазмой более безопасным и эффективным вариантом могут быть длинноимпульсный лазер с модуляцией добротности и длиной волны 532 нм и неаблационный углекислотный лазер с длиной волны 1540 нм. При этом, однако, следует с осторожностью подходить к выбору значений плотности потока и размера пятна [126].
6. Фототерапия. Недавно было показано, что интенсивное импульсное световое излучение (ИИСИ, в англоязычной литературе - IPL, от англ. intense pulsed light) способно проявлять ранние субклинические очаги мелазмы. В исследовании, проведенном Wang и соавт., ПВГП у пациентов регистрировалась даже при использовании отбеливающих и солнцезащитных средств в течение периода от 6 нед. до 3 мес. до начала фототерапии [150].
м) Ведение пациентов. Единого режима для лечения мелазмы до сих пор не разработано. Это достаточно серьезное заболевание, негативно влияющее на самооценку человека, и терапия должна предусматривать многогранный подход:
• Врачебный фактор:
- Изучение возможного этиологического фактора (или факторов) у пациента с мелазмой.
- Обсуждение вариантов лечения.
- Обсуждение возможных результатов и ожиданий: обучение пациента.
• Непрерывное активное участие со стороны пациента:
- Избегание усугубляющих факторов.
- Соблюдение рекомендаций по лечению.
- Приспособление к изменениям, внесенным для улучшения качества жизни.
• Пятиэтапная стратегия лечения мелазмы:
- Защита от воздействия солнечного излучения.
- Снижение активности меланоцитов.
- Подавление синтеза меланина.
- Удаление меланина.
- Разрушение гранул с меланином.
• Обязательная защита от воздействия солнечного излучения:
- Постоянное и ежедневное использование солнцезащитных средств широкого диапазона местного действия ± фотопротекторных средств для перорального приема.
- Физические методы защиты (шляпы с широкими полями, темные солнцезащитные очки, зонтики, защитные элементы одежды, плотная ткань, тонированные автомобильные стекла).
• Снижение активности меланоцитов:
- Избегание воздействия солнечного света и даже яркого освещения в помещениях.
- Меры предосторожности в отношении факторов, провоцирующих развитие мелазмы, включая оральные контрацептивы, парфюмерию, фототоксичные лекарственные препараты и беременность.
• Первоначальное лечение мелазмы до видимого очищения кожи (в идеальном варианте - до улучшения):
- Первая линия - выбор из различных депигментирующих средств для местного применения (как отдельно, так и в комбинации).
— Вторая линия - терапия средствами для местного применения и химический пилинг.
- Третья линия - терапия средствами для местного применения и другие процедуры (лазеро- и фототерапия, микродермабразия, ионофорез) с учетом фототипа кожи.
• Поддерживающая терапия с помощью выбранного средства (или средств) для местного применения.
