Ботулинический токсин (далее — БТ) получил признание в мировом медицинском сообществе как мощный нейротоксин, который вызывает симметричный вялый паралич при приеме пищи, загрязненной бактериальными спорами. Синтезирует токсин одновременно с ассоциированными с ним белками Clostridium botulinum спорообразующая грамположительная анаэробная бактерия.
Первое упоминание в научной литературе об использовании БТ в медицине относится к 1970-м гг. и является описанием его применения в офтальмологии для лечения косоглазия через парализующее воздействие на экстраокулярные мышцы. Дебютировал в практической косметологии БТ как средство для улучшения эстетики лица в конце 1980-х гг..
В настоящее время БТ для омоложения лица относится к числу наиболее широко применяемых косметических средств в США. На сегодняшний день единственным одобренным FDA косметическим показанием к использованию ботулинического токсина типа А (БТ-А) в США является лечение умеренных и тяжелых глабеллярных морщин у взрослых с применением 3 возможных агентов БТ-А (международное непатентованное название первых двух препаратов — комплекс ботулинический токсин типа А-гемагглютинин): Она- (Ботокс, Allergan, Irvine, СА, США), Або- (Диспорт, Ipsen.) и Инко- (Ксеомин, Merz, Германия).
Тем не менее получило широкое распространение использование БТ-А вне зарегистрированных показаний для улучшения эстетики в других областях лица, шеи и иногда на верхней части грудной клетки.
В США FDA для лечения цервикальной дистонии одобрила Абоботулинотоксин А, Инкоботулинотоксин А и Онаботулинотоксин А. Онаботулинотоксин А одобрен для лечения блефароспазма, косоглазия и тяжелого первичного подмышечного гипергидроза, который плохо поддается коррекции фармацевтическими средствами наружного применения. Инкоботулинотоксин А также одобрен для лечения блефароспазма.
В настоящее время существует 7 серотипов БТ (А-G), все они приводят к временному параличу мышц. В настоящее время коммерчески доступны только серотипы А и В. В настоящее время не определено стандартного отношения эквивалентности для 3 препаратов БТ-А, лицензированных в США для косметического применения, — Онаботулинотоксин А, Абоботулинотоксин А и Инкоботулинотоксин А.
Несколько клинических исследований пытались определить соотношение специально для Онаботулинотоксина А и Абоботулинотоксина А. Единица Онаботулинотоксина А приблизительно эквивалентна 2-4 единицам Абоботулинотоксина А, но эта оценка варьирует между исследованиями, врачами, странами и показаниями. Несмотря на то что в настоящее время проводятся исследования, сравнивающие эффективность Инкоботулинотоксина А и Онаботулинотоксина А, по результатам недавнего исследования соотношение между ними, судя по всему, близко к 1:1 (табл. 1).
Абоботулинотоксин А поставляется в лиофилизированной форме вместе с сывороточным альбумином человека и лактозой. Онаботулинотоксин А поставляется высушенным, в вакууме, с содержанием альбумина человека. Инкоботулинотоксин А поставляется в лиофилизированной форме с альбумином человека и сахарозой.
а) Механизм действия. После инъекции БТ-А диффундирует в мышцы-мишени и поглощается в пресинаптические терминалы моторных нейронов. С целью проникновения в нерв молекула токсина первоначально связывается с SV2, белком синаптических везикул, который прикрепляет тяжелую цепь токсинового комплекса через рецептор-опосредованный эндоцитоз. Затем токсиновый комплекс попадает в нерв, где тяжелая и легкая цепи разделяются.
Затем легкая цепь перемещается к нервному окончанию, в котором она расщепляет синаптосомальный связанный белок (SNAP-25), ответственный за экзоцитоз и высвобождение ацетилхолина в синаптических везикулах. Механизм действия ботулинического токсина типа В (БТ-В) немного отличается от своего аналога типа А; этот серотип расщепляет связанный с везикулой мембранный белок (VAMP, также называемый синаптобревин) вместо SNAP-25, но результат аналогичен в том, что он блокирует экзоцитарное выделение ацетилхолина (АХ) из нервного окончания.
Эффекты БТ-А в используемых для косметического лечения дозах начинают проявляться в течение 2-5 дней, с пиком примерно через 4 нед, и начинают угасать через 2-3 мес. Обычно они полностью разрешаются через 6 мес.
б) Подготовка нейромодулятора к использованию. Разведению перед использованием подлежат все три нейромодуляторных агента БТ-А. В каждой из трех упаковок изготовителем рекомендуется разведение с 0,9% хлоридом натрия. Однако в последних литературных данных высказывалось мнение о том, что нет никаких изменений в эффективности Онаботулинотоксина А при его разведении в растворе, содержащем бензиловый спирт, хотя отмечено снижение боли при инъекциях. Имеется также несколько небольших исследований, анализирующих раз-ведение токсина в растворе анестетика.
Наиболее часто для разведения в клинической практике используется обычный изотонический солевой раствор. Рекомендуемые объемы разведения для Диспорта*, Ксеомина* и Ботокса* при лечении глабеллярных морщин приведены в табл. 2. Однако на практике объемы разведения могут варьироваться в зависимости от области инъекции и показаний к применению. Более низкие объемы часто используются в тех областях, где диффузия должна быть сведена к минимуму (например, периодические инъекции в области круговой мышцы рта), тогда как более высокие объемы иногда могут использоваться для более полного распределения лекарственного средства на более крупных целевых областях (например, при подмышечном гипергидрозе).
Инструкция производителя для Ботокса* рекомендует, чтобы после вскрытия и разведения продукт сохранялся при температуре 2-8 °C и использовался в течение 24 ч. Флакон одноразовый, и его не рекомендуется замораживать после разведения. Для Диспорта инструкция содержит аналогичные рекомендации по одноразовому использованию флакона, хранению его при температуре 2-8 °C, использованию в течение 4-6 ч и защите от воздействия света.
В ней также указано, что продукт нельзя замораживать после разведения. Напротив, Ксеомин может храниться в закрытых флаконах при комнатной температуре при 20-25 °C, в холодильнике при 2-8 °C или в морозильнике при температуре от -20 до -10 °C в течение 36 мес. В инструкции Ксеомина указано, что после разведения продукт следует использовать в течение 24 ч.
Несмотря на рекомендацию производителя о том, что флакон предназначен для одноразового применения, некоторые исследования показывают, что разведенный флакон БТ-А можно использовать и повторно в течение 6 нед при хранении охлажденным, без потери эффективности и риска контаминации. Большинство врачей используют каждый флакон более чем 1 раз и иногда хранят БТ-А в течение более 1 нед, но в рутинной косметической практике флакон часто хранится не дольше 1 или 2 дней.
БТ-А обычно вводят с использованием иглы 30-го калибра (13 мм), но могут использоваться и другие шприцы и иглы. Инсулиновый шприц 30-го калибра объемом 0,3 мл (номер продукта 3,28,438, изготовленный В-D Inc, Franklin Lakes, NJ) был предложен Флинном (Flynn) и соавт. для уменьшения боли при инъекциях.
в) Отбор пациентов и предоперационная консультация. Такие факторы, как потеря эластичности кожи при старении, фотоповреждение кожи и активная мимика, способствуют образованию морщин. Перед началом процедуры коррекции с применением нейромодуляторов необходимо провести визуальный осмотр пациента и сбор анамнестических данных. С помощью этого возможно оценить степень выраженности морщин, вызванных фотостарением, и отличить их от морщин, вызванных гиперактивностью лицевых мышц.
Это поможет спрогнозировать степень косметического улучшения, которое пациент может ожидать от проведения процедуры коррекции. Морщины, вызванные движениями мышц, расположены перпендикулярно векторам сокращения мышц.
Они могут быть временными или постоянными, и обе формы могут быть скорректированы с помощью препаратов, содержащих БТ-А. Перед проведением процедуры коррекции необходимо оценить объем движений мимических мышц и выявить наличие или отсутствие признаков асимметрии лица или птоза с целью точного определения области введения препарата и дозы токсина. Особенно важным этапом коррекции является фотодокументация пациента до и после проведения процедуры коррекции. В большинстве случаев пациенты не знают об имеющейся у них асимметрии лица и могут предполагать, что ее появление вызвано введением нейромодулятора.
Перед проведением коррекции врач в доступной форме должен информировать пациента о возможной степени косметического улучшения и итоговой стоимости процедуры. Если врач планирует провести лечение нейротоксином вне существующих протоколов и показаний, пациент также должен быть проинформирован об этом. Данная информация должна быть отражена в письменном информированном согласии пациента на проведение манипуляции.
Противопоказания для косметического использования БТ-А включают в себя наличие гиперчувствительности к любому из препаратов, содержащих боту-линотоксин, присутствие инфекционного процесса в планируемых местах инъекций и наличие в анамнезе пациента расстройств нервно-мышечной системы (миастения, боковой амиотрофический склероз и синдром Ламберта-Итона).
Особые меры предосторожности следует соблюдать при лечении пациентов с ранее существовавшими проблемами при глотании или проблемами, связанными с затруднением дыхания, а также при приеме пациентом высоких системных доз аминогликозидов или других препаратов, препятствующих нервно-мышечному высвобождению, что может привести к усилению эффекта БТ-А. Кроме того, возможно взаимодействие токсина с некоторыми лекарственными веществами, включая хлорохин и гидроксихлорохин, которые могут отсрочить начало действия БТ-А.
Циклоспорин также может потенциально вызывать нервно-мышечную блокаду. Гиперсенсибилизация к белку коровьего молока является дополнительным противопоказанием к применению Абоботулинотоксина А, который может содержать следовые количества данного продукта.
Применение Абоботулинотоксина А, Инкоботулинотоксина А и Онаботулинотоксина А при беременности относится к категории риска С и не рекомендовано для использования во время беременности. Проведение процедуры БТ-А также не рекомендовано в период лактации, вследствие возможности проникновения нейромодулятора или его метаболитов в грудное молоко.
