а) Определения:
• Наиболее часто встречающаяся наследственная нелетальная скелетная дисплазия
• Характерные признаки - непропорционально короткие конечности (ризомелия), крупная голова с выступающими лобными буграми, гипоплазия средней части лица, короткие пальцы
• Гомозиготная ахондроплазия детальна:
о Возникает при наследовании мутации от обоих родителей
б) Лучевая диагностика:
1. Общие сведения:
• Критерии диагностики:
о Укорочение трубчатых костей и макроцефалия в III триместре
• Морфология:
о Ризомелия:
- Укорочение проксимального сегмента конечности
(Слева) УЗИ плода с ахондроплазией. Типичный вид «кисти-трезубца»: пальцы приблизительно одинаковой длины (брахидактилия), утолщены.
(Справа) Рентгенография кисти новорожденного с ахондроплазией. Определяются характерные признаки, в том числе выраженная брахидактилия. Проксимальные и средние фаланги короткие и широкие, конусовидной формы. Пальцы разъединены.
2. УЗИ при ахондроплазии у плода:
• Трубчатые кости:
о Укорочение конечностей; оссификация в норме, переломы отсутствуют
о Умеренное искривление бедренной кости:
- Искривление других трубчатых костей внутриутробно определяется редко
о Шеечно-диафизарный угол бедренной кости увеличен:
- Угол в норме:
22 нед.: 98,5±6,8°
32 нед.: 105,6±7,3°
- При ахондроплазии угол увеличен:
По данным одного исследования, у 5 из 6 плодов с патологией угол составил >130°
Наиболее устойчивый признак после укорочения трубчатых костей
о Признак «воротника»: небольшой гиперэхогенный «крючок» на вершине диафиза
• Длина костей:
о Данные УЗИ на ранних сроках в норме; укорочение проявляется между 21-й и 27-й неделями
о Отставание длины прогрессирует о Наиболее отчетливо в III триместре
о Отношение ОГ к ДБК увеличивается
о Верхние конечности поражены в большей степени, чем нижние
• Голова и лицо:
о Прогрессирующая макроцефалия, выступающие лобные бугры:
- Может определяться только на поздних сроках
о Запавшая переносица, вздернутый нос
• Позвоночник:
о Выраженный грудопоясничный кифоз
о Платиспондилия
о Уменьшение межножкового расстояния в поясничном отделе
• Кисти в виде трезубца:
о Пальцы короткие, одинаковой длины
о III и IV пальцы широко расставлены
• Грудная клетка не изменена или колоколообразная; выпуклый живот
• В III триместре возможно многоводие:
о Незначительное или умеренное
• Гомозиготная (летальная) ахондроплазия:
о Проявления более выраженные, определяются на более ранних сроках
о При беременности высокого риска (заболевание у одного или обоих родителей) рекомендовано УЗИ в динамике для оценки роста плода
о ДБК <3-го процентиля к 17-й неделе
о ДБК <34 мм к 26-й неделе (срок по БПР)
(Слева) Графики ДБК и ОГ у плода с ахондроплазией. Изначально ДБК в норме; явное укорочение определяется в III триместре. График ОГ отражает прогрессирование макроцефалии с увеличением срока беременности.
(Справа) Клиническая фотография. Характерные черты лица при ахондроплазии: средняя часть лица уплощена, переносица западает, нос вздернут. Пальцы кисти установлены в виде трезубца, плечо укорочено. Укорочение трубчатых костей до III триместра оставалось незначительным.
3. Рекомендации по лучевой диагностике:
• Предпочтительный метод исследования:
о УЗИ в конце II - начале III триместра
о 3D/4D УЗИ кистей и позвоночника
• Советы по проведению исследования:
о Исключают летальную скелетную дисплазию:
- Микромелия
- Уменьшение грудной клетки
- Выраженное многоводие
в) Дифференциальная диагностика ахондроплазии у плода:
1. Заболевания, связанные с мутацией гена FGFR3:
• Гипохондроплазия:
о Карликовость, укорочение конечностей, поясничный лордоз
о Клинические проявления напоминают ахондроплазию, однако менее выражены
о Череп сформирован нормально или незначительно увеличен
о Расстройства поведения и обучения
о В 70% случаев возможна диагностика с помощью молекулярно-генетических методов
о Самая частая мутация - N540K (замена оснований в гене FGFR3)
о Дифференциальная диагностика с ахондроплазией по клиническим и рентгенологическим признакам может быть затруднена
о Аутосомно-доминантный тип наследования; большинство случаев - мутации de novo, риск повторного возникновения <0,01%
• Танатофорная дисплазия:
о Более тяжелая форма укорочения конечностей (микромелии)
о Уменьшение грудной клетки с гипоплазией легких
о Искривление трубчатых костей, особенно выраженное при танатофорной дисплазии I типа
о При танатофорной дисплазии II типа - череп в форме трилистника
о Выраженное многоводие в III триместре о Заболевание летально
• Гомозиготная ахондроплазия:
о Летальное заболевание
о Если ахондроплазией страдают оба родителя, риск для плода - 25%
о Выраженное укорочение конечностей
о Гипоплазия легких
• Ахондроплазия тяжелой степени с задержкой развития и черным акантозом:
о Тяжесть поражения костей аналогична танатофорной дисплазии
о Дифференциальная диагностика с танатофорной дисплазией и ахондроплазией может быть затруднена без молекулярно-генетического исследования
2. Нарушение синтеза коллагена I типа:
• Несовершенный остеогенез:
о Основной признак - переломы
о Задержка оссификации
о Микромелия
3. Нарушение синтеза олигомерного матриксного белка хряща:
• Псевдоахондроплазия:
о Диспропорциональная карликовость
о Поражение суставов
о Остеоартроз, требующий эндопротезирования
• Спондилоэпифизарная дисплазия:
о Ризомелическая дисплазия со схожими изменениями трубчатых костей
о Лобные бугры не выступают
о Микрогнатия ± синдром Робена (расщелина нёба)
(Слева) УЗИ плода во II триместре с ахондроплазией. Выраженный грудопоясничный кифоз.
(Справа) Рентгенография поясничного отдела позвоночника у новорожденного с ахондроплазией, боковая проекция. Увеличенный поясничный кифоз и платиспондилия. Другое изменение позвоночника при ахондроплазии - уменьшение межножкового расстояния в поясничном отделе, с трудом определяется пренатально.
• Этиология:
о Тирозинкиназа FGFR3 экспрессируется хондроцитами в зонах роста развивающихся трубчатых костей
о Гиперактивность сигнального пути FGFR3 ведет к нарушению функций хондроцитов в зонах роста
о Энхондральная оссификация замедляется
• Генетические факторы:
о Моногенное заболевание, наследуется по аутосомно-доминантному типу:
- Мутации гена FGFR3 (изменяющие функцию):
Повышение активности FGFR3 → задержка оссификации → укорочение костей, в особенности трубчатых
- В 97% случаев происходит замещение глицина на аргинин в кодоне 380 трансмембранного домена FGFR3 (G380R)
- Ген FGFR3 локализуется на коротком плече 4-й хромосомы
о Более 80% всех случаев - мутации de novo (случайные)
о Гомозиготная ахондроплазия летальна
о Риск для потомства, если болен один родитель:
- 50% - ахондроплазия
- 50% здоровы
о Риск для потомства, если ахондроплазией страдают оба родителя:
- 50% - ахондроплазия
- 25% - гомозиготная (летальная) ахондроплазия
- 25% здоровы
о Риск для потомства, если оба родителя здоровы:
- Мутация случайна, вероятность низка
д) Клинические особенности:
1. Клиническая картина:
• Самые частые субъективные и объективные симптомы:
о Укорочение трубчатых костей в конце II - начале III триместра
2. Демографические особенности:
• Возраст:
о Риск повышается с увеличением возраста отца
• Пол:
о Половая предрасположенность отсутствует
• Этническая принадлежность:
о Возникает во всех этнических группах
• Эпидемиология:
о Гетерозиготная: 1:10 000-30 000 живых новорожденных
о Гомозиготная: редко:
- Ахондроплазией должны страдать оба родителя, либо у одного родителя должна быть мутация de novo
2. Естественное течение и прогноз:
• Интеллект не страдает
• Продолжительность жизни нормальная:
о В некоторых исследованиях сообщается о более ранней смертности, чем в общей популяции
о Высокая смертность на 1-м году жизни:
- Смерть часто внезапная
- Связана с острым фораминальным стенозом и поражением шейного отдела спинного или ствола головного мозга
• Повышена частота ортопедических и неврологических осложнений:
о Нестабильность шейного отдела позвоночника, стеноз, гидроцефалия
о Искривление конечностей
о Грудопоясничный кифоз
о Гипоплазия средней части лица с обструкцией верхних дыхательных путей
• Другие нарушения в детском возрасте:
о Отсроченные моторные расстройства
о Рецидивирующие заболевания среднего уха
• Пораженный плод у здоровой матери:
о Нередко показано КС в связи с макроцефалией
о Многоводие в III триместре
4. Лечение ахондроплазии у плода:
• Генетическое консультирование:
о Страдает один родитель или оба:
- Высокий риск ахондроплазии при каждой беременности
о Пренатальная или неонатальная диагностика у ребенка
• Возможна пренатальная диагностика:
о Диагноз предполагают по данным УЗИ
о Молекулярное исследование FGFR3:
- Амниоцентез
- Биопсия ворсин хориона
- Внеклеточная ДНК плода
о Если мутации известны - преимплантационная генетическая диагностика:
- Позволяет предотвратить летальную форму, если поражены оба родителя
• В случае гомозиготной ахондроплазии показано прерывание беременности
• Лечение в постнатальном периоде:
о Операции по удлинению и выпрямлению конечностей
о При стенозе позвоночного канала показана декомпрессия спинного мозга
о Ортезирование и спондилодез
е) Особенности диагностики. Признаки, учитываемые при интерпретации результатов:
• Нормальные результаты УЗИ во II триместре не позволяют исключить ахондроплазию
• Прогрессирующее укорочение конечностей в конце II - начале III триместра
ж) Список использованной литературы:
1. Khalil A et al: Widening of the femoral proximal diaphysis - me-taphysis angle in fetuses with achondroplasia. Ultrasound Obstet Gynecol. 44(l):69-75, 2014
2. Pugash D et al: Prenatal ultrasound and MR1 findings of temporal and occipital lobe dysplasia in a twin with achondroplasia. Ultrasound Obstet Gynecol. 44(3):365-8, 2014
3. Bustamante-Aragones A et al: Non-invasive prenatal diagnosis of single-gene disorders from maternal blood. Gene. 504( 1): 144—9, 2012
4. Hatzaki A et al: FGFR3 related skeletal dysplasias diagnosed prena-tally by ultrasonography and molecular analysis: presentation of 17 cases. Am J Med Genet A. 155A(10):2426-35, 2011
5. Lim JH et al: Non-invasive prenatal detection of achondroplasia using circulating fetal DNA in maternal plasma. J Assist Reprod Genet. 28(2): 167-72, 2011
6. Laederich MB et al: Achondroplasia: pathogenesis and implications for future treatment. Curr Opin Pediatr. 22(4):516—23, 2010
7. Boulet S et al: Prenatal diagnosis of achondroplasia: new specific signs. Prenat Diagn. 29(7):697-702, 2009
