а) Определения:
• Группа летальных остеохондродисплазий, связанных с нарушением формирования хрящевого матрикса:
о Характерны выраженная микромелия, неоссифицированный позвоночник, короткое туловище и непропорционально крупная голова
• Исходя из клинических особенностей, выделяют три основных подтипа:
о Ахондрогенез типа 1А (Хьюстона-Харриса)
о Ахондрогенез типа 1В (Фраккаро)
о Ахондрогенез типа 2 (Лангера-Салдино)
• Гипохондрогенез:
о Заболевание, схожее с ахондрогенезом типа 2 и вызванное мутацией в одинаковом аллеле
б) Лучевая диагностика:
1. Общие сведения:
• Ахондрогенез типа 1А:
о Подтип с наиболее тяжелыми проявлениями
о Слабая оссификация черепа о Неоссифицированный позвоночник
о Укорочение и множественные переломы ребер
о Остеофиты в области проксимального метафиза бедренной кости
о Дугообразная подвздошная и гипоплазированная седалищная кости
• Ахондрогенез типа 1В:
о Слабая оссификация черепа
о Возможна оссификация ножек позвонков
о Переломы ребер отсутствуют
о Подвздошная кость имеет зубчатые контуры
о Неровные контуры дистального метафиза бедренной кости
• Ахондрогенез типа 2:
о Нормальная оссификация черепа
о Гипоминерализация позвоночника
о Гипоплазия и медиальные остеофиты подвздошной кости
о Расширенные метафизы
• Гипохондрогенез:
о Нормальная оссификация черепа
о Удовлетворительная оссификация тел позвонков
о Нередко сопровождается расщелиной нёба
о Трубчатые кости укорочены и расширены
о Тазовые кости гипоплазированы и не оссифицированы
о Дифференциальная диагностика между ахондрогенезом типа 2 легкой степени и гипохондрогенезом тяжелой степени в пренатальном периоде затруднена
(Слева) Клиническая фотография. Недоношенный мертворожденный с ахондрогенезом типа 1А. Крупная голова, выпуклый живот и выраженная микромелия. Диспропорциональность головы выражена в меньшей степени, чем при типе 2. Мягкие ткани лица и шеи отечны. Диагностирована внутриутробная водянка плода.
(Справа) Тот же случай. Воротниковое пространство утолщено определяется гигрома небольших размеров. Утолщение воротникового пространства в I триместре характерно для данного заболевания.
(Слева) Продольное УЗИ грудной клетки плода. Ребра значительно укорочены, имеют «скомканный» вид по причине многочисленных переломов. Данные признаки характерны для ахондрогенеза типа 1.
(Справа) Рентгенограмма плода с ахондрогенезом типа 1А, боковая проекция. Классическая рентгенологическая картина: позвоночник и череп не оссифицированны, ребра укорочены, со скошенными концами, определяются переломы. Подвздошные и лобковые кости не оссифицированы. Кости конечностей значительно укорочены, эпифизы вогнуты, определяются метафизарные остеофиты.
(Слева) Рентгенограмма мертворожденного с ахондрогенезом типа 2. Го-лова увеличена, череп оссифицирован, оссификация позвоночника отсутствует. Переломы ребер не определяются. Выраженная микромелия. Визуализируется отечность мягких тканей.
(Справа) УЗИ плода в III триместре, сагиттальная плоскость. Наиболее типичная находка при ахондрогенезе - отсутствие оссификации позвоночника. Грудная клетка уменьшена.
2. УЗИ при ахондрогенезе, гипохондрогенезе у плода:
• Определяющая черта — задержка оссификации позвонков
• Выраженная микромелия
• Непропорционально крупная голова; в зависимости от подтипа оссификация в норме или снижена
• Грудная клетка малых размеров, выпуклый живот
• Короткие широкие ребра ± переломы
• Многоводие
• Кистозная гигрома; утолщение воротникового пространства в I триместре
• В 1/3 случаев - водянка плода
• Микрогнатия
• Гипоплазия средней части лица
3. Другие методы исследования:
• Рентгенография скелета:
о Ахондрогенез типа 2: «летающая голова»:
- При рентгенографии визуализируются только кости черепа
- В настоящее время используется редко
4. Рекомендации по лучевой диагностике:
• Предпочтительный метод исследования:
о ТВУЗИ в I триместре:
- Диагностика возможна с 12-14-й недели
- Описаны случаи диагностики в 9 нед. при отягощенном семейном анамнезе
- Практически все случаи можно заподозрить во II триместре по задержке оссификации позвоночника
о 3D/4D УЗИ
• Советы по проведению исследования:
о Тщательное исследование скелета:
- Оссификация позвоночника, черепа
- Строение трубчатых костей
о Рентгенография в III триместре - устаревший метод («летающая голова», позвоночник не визуализируется):
- Флюороскопия в прямой проекции с исследованием позвоночника, черепа и трубчатых костей
(Слева) 3D УЗИ лица плода во II триместре. Ахондрогенез типа 2. Визуализируется непропорционально крупная голова с гипоплазией средней части лица и микрогнатией.
(Справа) 3D УЗИ того же плода. Выраженная микромелия. Ушная раковина низко расположена и ротирована кзади. Завиток утолщен из-за отечности мягких тканей в связи с водянкой плода. При ахондрогенезе водянка плода развивается довольно часто.
(Слева) УЗИ плода во II триместре (22 нед.). Для ахондрогенеза типично отсутствие оссификации тел позвонков. Патологическая эхоструктура позвоночника без затруднений определяется при УЗИ анатомии плода.
(Справа) УЗИ ног того же плода. Визуализируются основные признаки ахондрогенеза - укорочение нижних конечностей и выраженная косолапость Для уточнения подтипа заболевания необходимо исследовать оссификацию черепа и наличие переломов ребер.
(Слева) УЗИ плода во II триместре, поперечная плоскость. Ахондрогенез типа 2. Крупная кистозная гигрома. Удовлетворительная оссификация черепа. Кистозная гигрома и водянка плода - частые находки при ахондрогенезе. Данным изменениям обычно предшествует утолщение воротникового пространства в I триместре.
(Справа) УЗИ плода с ахондрогенезом типа 1А. Характерны задержка оссификации черепа, гипоплазия средней зоны лица и короткий вздернутый нос.
в) Дифференциальная диагностика ахондрогенеза, гипохондрогенеза у плода:
1. Гипофосфатазия:
• Деминерализация костей черепа
• Переломы не характерны
• Выраженная диффузная задержка оссификации всех костей; при УЗИ кости имеют «скомканный» вид
2. Несовершенный остеогенез:
• Ведущий признак несовершенного остеогенеза II—IV типа-переломы
• При несовершенном остеогенезе череп слабоминерализован
• Для несовершенного остеогенеза II типа характерны выраженные переломы ребер (в виде «рахитических четок»)
• При несовершенном остеогенезе II—IV типа трубчатые кости искривлены
• Патологический коллаген I типа
5. Танатофорная дисплазия:
• Нормальная оссификация
• Менее выраженная микромелия
• Водянка плода не характерна
• При танатофорной дисплазии II типа - череп в форме трилистника
6. Синдром коротких ребер - полидактилии:
• Полидактилия:
о Пре- и постаксиальная
• Возможна водянка плода
(Слева) Клиническая фотография недоношенного мертворожденного. Проявления гипохондрогенеза напоминают ахондрогенез типа 2: непропорционально крупная голова, короткая шея умеренная микромелия, уменьшенная грудная клетка и выпуклый живот. Отмечаются выпячивание глаз, уменьшенный рот и микрогнатия.
(Справа) Тот же случай. 3D УЗИ в конце II триместра. Выраженная микрогнатия. Щеки значительно выступают, губной желобок удлинен.
(Слева) 3D УЗИ плода с гипохондрогенезом. Определяется умеренная микромелия нижних конечностей.
(Справа) Рентгенография в боковой проекции. Гипохондрогенез. Задержка оссификации черепа гипоплазия средней части лица и микрогнатия. Отличить гипохондрогенез от нетяжелых форм ахондрогенеза типа 2 при УЗИ плода может быть затруднительно; нередко для уточнения диагноза требуется выполнить рентгенографию новорожденному.
(Слева) Рентгенограмма новорожденного с гипохондрогенезом, боковая проекция. Грудные позвонки уменьшены, однако оссификация удовлетворительная. Изменен пояснично-крестцовый отдел - отмечается гипоплазия тел позвонков. Строение трубчатых костей нарушено в меньшей степени чем при ахондрогенезе. Лобковые кости не оссифицированы.
(Справа) УЗИ во фронтальной плоскости, косой срез. Оссификация позвоночника незначительно снижена По сравнению с ахондрогенезом при гипохондрогенезе оссификация нарушена в меньшей степени.
г) Патологоанатомические особенности:
1. Общие сведения:
• Генетические факторы:
о Тип 1А и 1В: аутосомно-рецессивный тип наследования:
- Риск повторного возникновения при следующей беременности - 25%
о Тип 1А: молекулярная природа не изучена
о Тип 1В: диастрофическая дисплазия. Мутация гена SLC26A2, кодирующего белок - переносчик сульфат-ионов (DTDST):
- Нарушается сульфатирование хондроитинсульфатсодер-жащих протеогликанов
- Ахондрогенез 1В типа и диастрофическая дисплазия -различные заболевания, вызванные аллельными мутациями гена SLC26A2
- Если известна конкретная мутация, возможна пренатальная диагностика с помощью биопсии ворсин хориона
о Тип 2: аутосомно-доминантный тип наследования:
- Мутации гена, кодирующего коллаген II типа - COL2A1
- Повторное возникновение связано с гонадным мозаицизмом
о Гипохондрогенез: аутосомно-доминантный тип наследования:
- Мутации гена, кодирующего коллаген II типа, - COL2A1
о Ахондрогенез типа 2, гипохондрогенез, врожденная спондилоэпифизарная дисплазия и дисплазия Книста представляют группу заболеваний, связанных с мутацией гена COL2A1
• Сопутствующие аномалии:
о При типе 2 возможна расщелина нёба
о В трети случаев - водянка плода
о Многоводие, часто выраженное
о При типе 1А возможно энцефалоцеле
2. Стадирование, градация и классификация ахондрогенеза, гипохондрогенеза у плода:
• Окончательное определение подтипа возможно при гистопатологическом исследовании:
о Тип 1А: патогномоничный признак - ШИК*-положительные тельца внутри цитоплазмы
о Тип 1В: дефицит коллагена II типа:
- Волокна хрящевого матрикса организованы вокруг хон-дроцитов в виде колец
о Тип 2: коллаген II типа структурно изменен:
- Электронная микроскопия: коллаген II типа задерживается в вакуолях
- Повышенное содержание коллагена I типа в хрящевой ткани
3. Микроскопические изменения:
• Дезорганизация хондроцитов:
о Не собираются в столбцы
• Неравномерное окрашивание мукополисахаридов хрящевого матрикса
д) Клинические особенности:
1. Клиническая картина:
• Самые частые субъективные и объективные симптомы:
о Выраженная микромелическая скелетная дисплазия с задержкой оссификации позвоночника
• Другие субъективные и объективные симптомы:
о Многоводие
о Кистозная гигрома, водянка плода
2. Демографические особенности:
• Возраст:
о Риск заболевания не связан с возрастом родителей
• Пол:
о Сообщается о повышенной встречаемости среди мальчиков
• Эпидемиология:
о Вторая по распространенности летальная хондродисплазия с укорочением конечностей о 1:40 000-50 000 новорожденных
о Причина 1:650 перинатальных смертей
• Установлена связь танатофорной дисплазии I типа с близкородственными браками
3. Естественное течение и прогноз:
• Прогноз фатальный
• Повышена частота преждевременных родов
• Большинство детей рождаются мертвыми или погибают в течение первых часов жизни из-за гипоплазии легких
• Описаны случаи младенцев с гипохондрогенезом, живших до 3 мес.
4. Лечение ахондрогенеза, гипохондрогенеза у плода:
• Пренатального и постнатального лечения не существует
• Рекомендовано прерывание беременности
• Если родители решают сохранить беременность и диагноз очевиден:
о КТГ в родах не проводят
о При развитии преждевременной родовой деятельности сохраняющую терапию не проводят
о Родителям требуется помощь психолога
• В случае неуточненного диагноза реанимацию новорожденного проводят до готовности подтверждающих анализов
• Роды в условиях стационара III уровня, специализирующегося в области наследственной фетопатологии и скелетных дисплазий
• Принципиальное значение имеет полное генетическое обследование:
о Риск повторного возникновения
о Генетическое консультирование
• Для постановки окончательного диагноза необходима аутопсия:
о Рентгенография во всех проекциях:
- Отсутствие минерализации позвоночника
- Череп увеличен, присутствуют вставочные кости
- Укорочение и нарушение строения трубчатых костей
о Культивирование клеток
о Биопсия костной и хрящевой ткани
о Кариотипирование, как правило, малоинформативно
о Нетипичные случаи заносят в Международный реестр скелетных дисплазий (International Skeletal Dysplasia Registry)
е) Особенности диагностики. Признаки, учитываемые при интерпретации результатов:
• Выраженная микромелия, непропорционально крупная голова
• Характерный признак - неоссифицированный позвоночник:
о Менее 3 ядер окостенения в каждом отделе позвоночника (исследование в поперечной плоскости)
• Ахондрогенез типа 2: неоссифицированный позвоночник и неизмененный череп
• Тип 1А: переломы ребер, переломы трубчатых костей отсутствуют
• Тип 1В: переломы ребер отсутствуют
ж) Список использованной литературы:
1. Heinrich Т et al: Co-occurence of reciprocal translocation and COL2A1 mutation in a fetus with severe skeletal dysplasia: implications for genetic counseling. Cytogenet Genome Res. 145( 1 ):25—8, 2015
2. Weisman PS et al: Pathologic diagnosis of achondrogenesis type 2 in a fragmented fetus: case report and evidence-based dilferential diagnostic approach in the early midtrimester. Pediatr Dev Pathol. 17(1): 10-20, 2014
3. Grigelioniene G et al: The phenotype range of achondrogenesis 1A. Am J Med Genet A. 161 A(10):2554-8, 2013
4. Dawson PA: Sulfate in fetal development. Semin Cell Dev Biol. 22(6):653-9, 2011
5. Comstock JM et al: Recurrence of achondrogenesis type 2 in sibs: Additional evidence for germline mosaicism. Am J Med Genet A. 152A(7): 1822-4, 2010
