а) Фибробластные опухоли и фибросаркома в младенческом возрасте и раннем детстве:
1. Фиброматоз десмоидного типа. Фиброматоз десмоидного типа, известный также под названиями агрессивного фиброматоза или десмоидных опухолей, является опухолью, состоящей из фибробластов и миофибробластов. Опухоль отличается средним прогнозом, и, несмотря на то что опухоль эта практически никогда не метастазирует, она тем не менее может убить вследствие инфильтративного роста, склонности к рецидивам и угрозы прорастания жизненно важных структур.
Чаще всего фиброматоз десмоидного типа поражает голову и шею, и в таком случае его называют экстраабдоминальным фиброматозом или экстраабдоминальной десмоидной опухолью. Чаще всего фиброматоз десмоидного типа проявляется появлением безболезненной опухоли в щеке, языке или подчелюстной области на фоне эрозии костной ткани, когда опухоль возникает в мягких тканях, прилежащих к челюстям.
В одном крупном исследовании было показано, что фиброматоз десмоидного типа в области рта в 74% случаев возникает на первом десятилетии жизни.
Гистологически фиброматоз десмоидного типа характеризуется пролиферацией веретенообразных или овальных единообразных клеток, образующих распространяющиеся пучки с различным количеством коллагена. Клеточный полиморфизм и ядерный гиперхроматоз отсутствуют, митозы обычно тоже не наблюдаются. Иммунофлуоресцентными методами было доказано фибробластическое и миофибробластическое происхождение опухоли.
Если фиброматоз десмоидного типа возникает в кости, то его по-прежнему называют десмопластической фибромой или агрессивным фиброматозом, при этом очаг поражения чаще всего располагается в нижней челюсти. При микроскопии не находят никаких отличий десмоплатической фибромы костей от фиброматоза десмоидного типа, локализованного в мягких тканях. Рентгенологические данные отличаются вариабельностью — они могут быть единичными и многоочаговыми, границы могут быть отчетливыми или, наоборот, размытыми.
Магнитно-резонансная томография очень полезна для планирования операции, но компьютерная томография позволяет лучше диагностировать возможную перфорацию кортикальной пластинки челюсти. В связи с агрессивным местным ростом опухоли рекомендуется удалять ее целиком с одновременным щедрым удалением прилежащих мягких тканей. Частота рецидивов зависит от адекватности первой операции.
В лечении фиброматоза десмоидного типа, локализованного в мягких тканях, методом выбора является обширное иссечение очага. Операция часто приводит к нарушению функций и чревата тяжелыми осложнениями, но, при этом, не гарантирует излечения. В связи с этим были предложены новые методы лечения, включая системное противоопухолевое лечение, а также выжидательную тактику с постоянным клиническим и рентгенологическим наблюдением за больным.
2. Фибросаркома. Фибросаркома — это злокачественная опухоль, состоящая из клеток, дифференцированных в фибробласты и миофибробласты. Врожденные фибросаркомы и фибросаркомы новорожденных встречаются относительно редко и обычно проявляются в течение первого года жизни, чаще в первые три месяца и почти всегда раньше четырехлетнего возраста. По сравнению с фиброматозом десмоидного типа, в фибросаркоме больше плотность клеточных элементов и больше митозов, а рентгенологическая картина, как правило, выявляет большую агрессивность опухоли и большие разрушения костной ткани.
Так же, как фиброматоз десмоидного типа, врожденная фибросаркома, среди других опухолей мягких тканей, отличается средним прогнозом. Эта опухоль редко метастазирует и отличается неплохим прогнозом. Традиционно методом выбора в лечении врожденной фибросаркомы было хирургическое удаление опухоли, однако в настоящее время стали чаще прибегать к предварительной биопсии, химиотерапии, а затем, после уменьшения размеров опухоли, выполняют ее щадящую отсроченную резекцию.
Если после проведения химиотерапии наблюдают полную ремиссию, то от операции воздерживаются. Облучение не применяют из-за детского возраста больных.
б) Рабдомиосаркома. Рабдомиосаркома — это злокачественное новообразование, исходящее из первичной мезенхимы, из которой должна развиваться поперечнополосатая мускулатура. Это самая распространенная саркома мягких тканей у детей, составляет около половины всех подобных поражений в детстве. Это одна из опухолей, состоящих из мелких, округлых базофильных клеток, таких, как нейробластома, саркома Юинга и лимфома.
Рабдомиосаркома у детей имеет два возрастных пика заболеваемости — от 2 до 6 лет и в подростковом периоде; для первого пика характерны поражения головы, шеи и мочеполового тракта, для второго — поражения яичек и прилежащих анатомических структур.
Различают три основных гистологических типа рабдомиосаркомы: эмбриональный и его ботриоидный вариант, альвеолярный и полиморфный. Эмбриональный подтип встречается в подавляющем большинстве случаев в младенчестве и раннем детстве. Клинически чаще всего обнаруживается новообразование в любой области головы или шеи, где имеет место поперечнополосатая мускулатура или ее мезенхимные клетки-предшественники. Есть три излюбленных локализации рабдомиоскаркомы в области головы и шеи у детей: веки и глазница, параменингеальные области и все остальные области головы и шеи, включая и ротовую полость.
К параменингеальным областям относят крылонёбную и подвисочную ямки, а также среднее ухо и сосцевидный отросток, полость носа и носоглотку околоносовые пазухи. Единого мнения о наиболее частой локализации опухоли в ротовой полости нет, но полагают, что опухоль чаще всего поражает мягкое нёбо, миндалины, язык и щеки. К необычной локализации относят десны и дно ротовой полости. В типичных случаях опухоль отличается быстрым ростом, редко изъязвляется, метастазирует гематогенным путем в легкие, кости и головной мозг, но может метастазировать и лимфогенным путем, а также прорастать в прилежащие ткани.
Рабдомиосаркомы, локализованные в голове и шее, характеризуются разнообразной выживаемостью в зависимости от места расположения, так, например, РМС, локализованная в глазнице, отличается наилучшим прогнозом в плане выживаемости, а параменингеальные опухоли отличаются наихудшим прогнозом. Наилучший прогноз опухоли глазницы обусловлен более ранней диагностикой этого поражения по сравнению с опухолями параменингеальными, которые дольше остаются нераспознанными, и поэтому диагностируются на запущенных стадиях.
Даже несмотря на то, что не была показана связь между выживаемостью и возрастом, локализацией и операбельностью, степень поражения, включая размер опухоли, ее инвазивность, наличие метастазов в лимфатические узлы и отдаленных метастазов значительно повышают смертность. Наилучшие показатели выживаемости демонстрируют дети в возрасте 11 лет и моложе с опухолями диаметром 5 см и меньше, в то время как наихудшие показатели выживаемости демонстрируют дети старше 11 лет с опухолями, превышающими в диаметре 5 см. Лечение предусматривает учет риска, основанный на потенциальной возможности излечения, а также учет возможных краткосрочных и долгосрочных осложнений.
В целом, все больные должны получать химиотерапию, а затем подвергаться хирургическому вмешательству или облучению, или и тому, и другому методу лечения.
в) Остеогенная саркома. Остеогенная саркома — достаточно редкое злокачественное новообразование, являющееся первичной опухолью кости. Остеогенная саркома может поражать и мягкие ткани, при этом гистологическая картина обоих типов опухолей идентична. Пик заболеваемости приходится на второе десятилетие жизни. Модальное значение — 16 лет для девочек, 18 лет для мальчиков. Чаще всего опухоль локализуется в дистальном отделе бедра, а затем в порядке убывания частоты в проксимальной части большеберцовой кости и в проксимальной части плечевой кости.
Остеогенная саркома челюстей встречается приблизительно в 6,5% случаев. Средний возраст начала заболевания приходится на 10-20 лет позже, чем пиковый возраст заболеваемости остеогенной саркомой иной локализации в скелете. Нижняя челюсть поражается чаще, чем верхняя. Самый частый ранний симптом — возникновение безболезненной или болезненной припухлости, хотя могут отмечаться также расшатывание и выпадение зубов, а также онемение и анестезия пораженной кости.
При клинико-анатомическом изучении 22 случаев остеогенной саркомы головы и шеи у педиатрических пациентов в возрасте от 1 до 18 лет (средний возраст 12,2 года), было показано, что первым симптомом явилась безболезненная припухлость, которая иногда была болезненной при надавливании. В некоторых случаях наблюдали нарушение прикуса, расшатывание и выпадение зубов. Средняя длительность существования симптомов к моменту установления диагноза составляла 5,9 месяца. В девятнадцати (86%) случаях поражение было локализовано в нижней челюсти, в двух случаях — в основной пазухе, а в одном случае — в верхней челюсти.
Рентгенологически остеогенная саркома проявляется в виде нечетко очерченного, разрушающего кость поражения, напоминающего злокачественное новообразование. Рентгенологически опухоль может иметь вид остеобластного или остеолитического новообразования, или иметь смешанную природу. В одном исследовании было показано, что поражения верхней челюсти чаще всего оказываются остеобластными, в то время как поражения нижней челюсти были в большинстве своем остеолитическими.
Часто описываемой рентгенологической картиной является «солнечный луч» — от периферической поверхности поражения отходят тонкие волосковидные остеофиты, образующие подобие солнечного венца. Эта картина встречается с частотой — по разным данным — от 10% до 55% случаев. Еще одной рентгенологической находкой на ранних стадиях остеосаркомы челюстей может быть симметричное расширение пространства пародонтальных связок зубов, расположенных в области поражения.
Гистологически остеогенная саркома характеризуется остеоидной злокачественной тканью, образующей злокачественную строму, которая часто представляется состоящей из фибробластов. Эти опухоли традиционно разделяются на подтипы: остеобластический, хондробластический и фибробластический, в зависимости от преобладающей формы в гистологической картине. Пока неизвестно, какой из этих подтипов связан с наилучшей выживаемостью.
Первичным лечением всегда является радикальное хирургическое вмешательство; главным прогностическим признаком является возможность радикального удаления опухоли с отчетливы выраженными краями. Химиотерапия не столь эффективна при остеогенных саркомах челюстей, как при остеогенных саркомах иных локализаций, Происходит это по двум причинам: во-первых, в момент установления диагноза остеосаркомы длинной трубчатой кости микроскопические (по крайней мере) метастазы есть практически у всех больных; в момент установления диагноза остеогенной саркомы челюстей у больных всех возрастных групп частота метастазирования не превышает 18%; во-вторых, остеогенные саркомы челюстей являются опухолями более дифференцированными, чем остеогенные саркомы длинных трубчатых костей, что, вероятно, и определяет лучший прогноз у больных с остеогенной саркомой челюстей.
Тем не менее, несмотря на это, мы рекомендуем проводить больным с остеогенными саркомами челюстей химиотерапию одновременно с радикальной хирургической операцией с иссечением прилежащих мягких тканей.
г) Саркома Юинга. Второй по распространенности опухолью костей у детей и подростков, после остеосаркомы, являются поражения семейства саркомы Юинга, в которое помимо самой саркомы Юинга входит также периферическая первичная нейроэктодермальная опухоль. Саркома Юинга костей и мягких тканей, а также периферическая первичная нейроэктодермальная опухоль представляют собой опухоли, состоящие из мелких округлых клеток, генетической особенностью которых является транслокация 11-й и 22-й хромосом t(11;22)(q24;q12), и в большинстве случаев отмечается избыточная секреция поверхностного маркера гена MIC2, который позволяет дифференцировать эту опухоль от большинства других мелкоклеточных опухолей.
Гистологическая и электронно-микроскопическая картина саркомы Юинга и периферической первичной нейроэктодермальной опухоли так же, как экспрессия антигена MIC2, позволяет отнести эти опухоли к производным нейроэктодермы.
Приблизительно в 4% случаев локализации саркомы Юинга в костях она возникает в костях головы и шеи. При этом, чаще всего поражаются кости черепа, а из челюстей чаще всего поражаются нижние челюсти. Обзор 105 случаев показал, что средний возраст в момент установления диагноза составляет 15,9 года, в диапазоне от 2 до 44 лет. Мужчины страдают саркомой Юинга немного чаще, чем женщины, 1,5:1.
Нижняя челюсть поражается в два раза чаще, чем верхняя, и в четыре раза чаще локализуется на нижней поверхности нижней челюсти, чем в других ее отделах.
Была выделена также и внекостная форма саркомы Юинга, идентичная ей по гистоморфологическому строению. При анализе 130 случаев саркомы Юинга, локализованной в мягких тканях у детей, было показано, что в 18% случаев опухоль локализуется в области головы и шеи. Пациентов с мягкотканной или экстраскелетной локализацией саркомы Юинга сравнивали с больными, страдавшими первичной периферической нейроэктодермальной опухолью. Не было выявлено значимой разницы по возрасту, полу, локализации опухоли, по стадии в момент установления диагноза в случаях локализации саркомы Юинга и периферической первичной нейроэктодермальной опухоли в мягких тканях.
Самые частые жалобы в момент обращения — появление отграниченной припухлости и боль, хотя в некоторых случаях на первый план выступает парестезия и расшатывание зубов в области поражения. Мягкие ткани, покрывающие опухоль, как правило, эритематозны и горячи на ощупь, что вызывает подозрение на воспалительный процесс, а не на опухоль (рис. 1). Помимо этого, у больного может быть лихорадка, повышение СОЭ, повышение содержания в крови лактатдегидрогеназы, анемия и лейкоцитоз.
Рисунок 1. Фотография шестилетнего мальчика с саркомой Юинга. Припухлость левой половины лица появилась за месяц до обращения. Клинически опухоль проявлялась в виде припухлости с изъязвлением покрывающей ее слизистой оболочки в области первого моляра
На рентгенограмме выявляется картина диффузной деструкции костей в виде очага повышенной пятнистой прозрачности, напоминающего очаг остеомиелита (рис. 2). Удвоение или расслоение надкостницы считается характерным признаком саркомы Юинга, локализованной в длинных трубчатых костях, но при поражении челюстей этот рентгенологический симптом встречается нечасто; правда, могут наблюдаться лучистые изменения в области надкостницы, подобные описанным при остеогенной саркоме. Неоценимую помощь в диагностике могут оказать компьютерная томография и магнитно-резонансная томография, так как эти методы позволяют выявить распространенность опухоли, что не всегда возможно при обычном рентгенологическом исследовании.
Рисунок 2. Рентгенограмма того же пациента, что и на рисунке 1, с саркомой Юинга, локализованной в области левого угла нижней челюсти. Обратите внимание на пятнистость очага повышенной прозрачности
Гистологически саркома Юинга выглядит как слоистое образование, состоящее из клеток с мелкими темноокрашенными ядрами и нечетко очерченной цитоплазмой. Часто выявляются многочисленные митозы и некроз клеток. Слои клеток отделены друг от друга перегородками сосудистой соединительной ткани. Присутствие в цитоплазме гликогена и Шифф-положительная реакция — очень важный показатель, если при электронной микроскопии не обнаруживаются зерна гликогена. Обнаружение антигена MIC2 с помощью молекулярных методик, позволяющих выявить транслокацию t(11;22) (q24;q12), значительно улучшили диагностику опухоли.
В прошлом при саркоме Юинга прогноз считался однозначно неблагоприятным, так как практически у всех больных к моменту установления диагноза уже были микроскопические отдаленные метастазы. Тем не менее, прогноз при локализации опухоли в голове и шее считался более благоприятным, чем при локализации в других местах. В наблюдении, осуществленном группой по изучению саркомы Юинга, было показано, что по истечении трех лет наблюдения 80% больных были живы и находились в удовлетворительном состоянии; отдаленных метастазов у них не наблюдали. Из десяти пациентов, проживших после установления диагноза больше пяти лет, за время наблюдения не умер ни один. У пяти умерших больных наблюдали внечелюстную локализацию саркомы.
Химиотерапия является краеугольным камнем в лечении саркомы Юинга. Обычно ее проводят с применением неоадьювантов. Лечение заключается в назначении мультимодальной химиотерапии и в местном лечении, каковое может заключаться в операции или облучении, или в сочетании обоих этих методов, в зависимости от возраста пациента, локализации первичной опухоли и возможных последствий и осложнений лучевой терапии. При выборе оперативного лечения опухоль надо удалить полностью, избегая краевой резекции. В связи с опасностью возникновения радиационной саркомы (по большей части, саркомы костей), особую значимость приобретает адекватное хирургическое лечение и щадящий режим облучения. Прогноз хуже у больных с выявленными в момент обращения метастазами и с рецидивами после лечения.
д) Гистиоцитоз из клеток Лангерганса (ГКЛ). Гистиоцитоз из клеток Лангерганса (ГКЛ) — современное название, заменившее термин «гистиоцитоз X», введенный Лихтенштейном в 1953 г., как собирательное наименование нескольких эпонимных синдромов, включая болезнь Леттерера-Сиве, болезнь Хенда-Шюллера-Крисчена и эозинофильную гранулему (ГКЛ костей). До этого эти три клинические сущности описывались как три отдельные нозологические единицы в течение почти пятидесяти лет. Гистиоцитоз X был переименован в гистоцитоз из клеток Лангерганса в 1987 г.. В то время как этиология и патогенез остаются по-прежнему неизвестными, общим для всех этих проявлений являются клетки Лангерганса, происходящие их костного мозга — антигенпредставляющие древовидные клетки.
Клетки Лангерганса заселяют кожу, вилочковую железу и эпителий слизистых оболочек, включая эпителий ротоглотки и носоглотки, пищевода, бронхов и шейки матки. Считается, что это самые мощные антигенпредставляющие клетки организма.
Гистологически ГКЛ характеризуется присутствием единообразных слоев из крупных круглых гистиоцитов Лангерганса, которые, как полагают, представляют собой незрелые дендритные клетки, а вовсе не гистиоциты, с гомогенной розовой цитоплазмой при окраске гематоксилин-эозином. Эти гистиоциты Лангерганса перемежаются с многочисленными эозинофилами, лимфоцитами, плазматическими клетками и многоядерными гигантскими клетками в особенности в области поражения костей. По ультраструктурному строению клетки Лангерганса характеризуются присутствием гранул Лангерганса или Бирбека, палочковидными органеллами, имеющими везикулярный участок, придающий им сходство с «теннисной ракеткой» при электронной микроскопии.
ГКЛ в настоящее время можно идентифицировать с помощью иммунологических методов по реакции с такими поверхностными маркерами, как CD-ia или по более специфической реакции с CD-207 (лангерином), что позволяет дифференцировать заболевание с другими расстройствами, сопровождаемыми появлением дендритных клеток.
Клинические проявления ГКЛ вариабельны и, как уже было сказано выше, исторически подразделялись на различные нозологические единицы. Термином «болезнь Леттерера-Сиве» (теперь его обозначают более удачным названием «острый диссеминированный гистиоцитоз») обозначали острое молниеносное пролиферативное заболевание с участием гистиоцитов Лангерганса, которое обычно поражает детей моложе 3 лет. Начальное проявление, как правило, представлено шелушащейся эритематозной сыпью, которая вначале появляется на туловище, а затем распространяется на волосистую часть головы и конечности (рис. 3).
Рисунок 3. Характерная шелушащаяся эритематозная сыпь у пятимесячного ребенка с болезнью Леттерера-Сиве
Эти высыпания сопровождаются невысокой лихорадкой, анемией, тромбоцитопенией, гепатоспленомегалией и лимфаденопатией.
Может наблюдаться поражение костей, неотличимое от такового при хроническом диссеминированном гистиоцитозе (болезнь Хенда-Шюллера-Крисчена) и эозинофильной гранулеме костей (рис. 4). Начальным проявлением этого заболевания в полости рта может стать припухлость, боль, изъязвление, воспаление десен и их некроз, разрушение альвеолярной пластинки челюстей с выпадением зубов. В некоторых случаях мультимодальная химиотерапия приводит к облегчению состояния и ремиссии, но в целом прогноз у таких больных неблагоприятный.
Рисунок 4. Диффузное разрушение альвеолярных отростков верхней и нижней челюсти в области развивающихся временных зубов у того же пациента, который представлен на рис. 3. Обратите также внимание на разрушение левого угла и ветви нижней челюсти
Болезнь Хенда-Шюллера-Крисчена (в настоящее время используют более удачный термин «хронический диссеминированный гистиоцитоз») характеризуется развитием многоочаговой эозинофильной гранулемы костей, лимфаденопатией и вовлечением в патологический процесс внутренних органов, в частности одним из частых симптомов является гепатоспленомегалия (рис. 5). Классическая клиническая триада, которую часто описывают при этом заболевании, включает наличие дефектов в плоских костях, имеющих вид очагов повышенной прозрачности, экзофтальм и несахарный диабет. Частой находкой является также хронический средний отит.
Рисунок 5. Рентгенограмма 12-летней девочки с болезнью Хенда-Шюллера-Крисчена. Видно распространенное поражение, характеризующееся повышенной прозрачностью в правой части тела нижней челюсти, а также разрушение большого крыла основной кости и верхнего края глазницы слева
Как правило, болезнь диагностируют рано, в первом десятилетии жизни, но описаны случаи заболевания хроническим диссеминированным гистиоцитозом на шестом десятилетии жизни. Метод лечения зависит от степени поражения и заключается обычно в выскабливании очага или в его облучении при ограниченном поражении. В длительном лечении хронического диссеминированного заболевания успешной часто оказывается мультимодальная химиотерапия.
Эозинофильная гранулема (ГКЛ костей) является наиболее распространенной и наиболее тяжелой формой ГКЛ. Это заболевание характеризуется единичными или множественными, четко очерченными поражениями костей с повышенной прозрачностью на рентгенограммах. Поражение сопровождается припухлостью и болью. Эта форма заболевания чаще всего встречается у детей и молодых взрослых. Помимо нижней челюсти и костей свода черепа, часто поражаются бедренные и плечевые кости, ребра и кости таза. Верхняя челюсть вовлекается в патологический процесс реже, чем нижняя, а самой частой локализацией является средний и задний отдел нижней челюсти.
Поражения кожи и внутренних органов, характерные для острых и хронических диссеминированных форм, при эозинофильной гранулеме отсутствуют. Существует несколько методов лечения эозинофильной гранулемы.
После взятия биопсии и подтверждения диагноза можно, придерживаясь консервативного подхода, просто наблюдать больного. Очаг, кроме того, можно выскоблить или иссечь. В некоторых случаях выполняют инъекции кортикостероидов в очаг поражения. Иногда проводят низкодозовую рентгенотерапию. В исследовании 41 очага поражения у 25 больных применяли разнообразные методы лечения от биопсии с иссечением и выскабливанием до периферической остеоэктомии как единственного метода лечения. Три поражения (7,3%) у трех больных (12%) рецидивировали.
