Инвазивные грибковые инфекции — основная причина заболеваемости и смертности среди растущего числа детей с ослабленным иммунитетом. С начала века увеличился терапевтический арсенал против инвазивных грибковых инфекций (табл. 1 и табл. 2).
а) Полиены:
1. Амфотерицин В. Прототипом старейшего класса противогрибковых ЛС — полиеновых макролидов — считается дезоксихолат амфотерицина В. Раньше амфотерицин В был предпочтительным ЛС для лечения большинства инвазивных грибковых инфекций, а также стандартом сравнения для всех новых противогрибковых ЛП. Амфотерицин В назван так из-за своей амфотерности: он способен образовывать растворимые соли в кислой и в основной среде.
Однако из-за его нерастворимости в воде амфотерицин В для клинического использования — это амфотерицин В, смешанный с дезоксихолатом детергента. Амфотерицин В связывается с эргостерином, основным стеролом, обнаруженным в цитоплазматических мембранах грибов, и создает трансмембранные каналы. Фунгицидная активность обусловлена повреждением барьера и последующей гибелью клеток из-за утечки основных питательных в-в из клетки гриба.
Амфотерицин В распределяется с липопротеидами, а затем поглощается органами РЭС. После начального периода полувыведения 24-48 ч происходит медленное высвобождение в-ва, и полное выведение ЛП наступает через 15 сут. В дополнение к обычному дезоксихолату амфотерицина В разработаны 3 различных липидно-ассоциированных ЛП, которые обладают преимуществом увеличенной суточной дозировки исходного ЛС, лучшей тропностью в локусы поражения (легкие, печень, селезенка) и сниженной токсичностью.
Липидный комплекс амфотерицина В (ABLC; англ. amphotericin В lipid complex) — плотно упакованная ленточная структура двухслойной мембраны, коллоидная дисперсия амфотерицина В (ABCD: англ. amphotericin В colloidal dispersion) состоит из дискообразных структур холестерилсульфата в комплексе с амфотерицином В и липосомального амфотерицина В. L-Амфотерицин В состоит из небольших пузырьков липидного бислоя одинакового размера.
Липидные компоненты амфотерицина В характеризуются более медленным началом действия из-за отделения свободного амфотерицина В от липидного носителя.
Возможность безопасного введения более высоких суточных доз исходных ЛС улучшает их эффективность по сравнению с дезоксихолатом амфотерицина В и сопровождается меньшей токсичностью. Липидные составы обладают дополнительным преимуществом в виде повышенных концентраций в тканях по сравнению с обычным амфотерицином В (особенно в печени, легких и селезенке). Однако неизвестно, действуют ли более высокие концентрации в тканях на микроочаги инфекции.
Переносимость дезоксихолата амфотерицина В ограничена его острой и хронической токсичностью. Помимо взаимодействия с грибковым эргостерином, ЛП также взаимодействует с холестерином мембран клеток тканей человека, повышая его токсичность. У 80% пациентов, получающих амфотерицин В, проявляется токсичность, в т.ч. нефротоксичность, особенно при сопутствующей терапии нефротоксическими ЛП (аминогликозиды, ванкомицин, циклоспорин или такролимус).
Почечная функция возвращается к норме после прекращения приема амфотерицина В, но при более высоких дозах может развиться необратимая почечная недостаточность. Нефротоксичность амфотерицина В у младенцев и детей менее выражена, чем у взрослых, из-за более быстрого выведения ЛП. Липидные компоненты стабилизируют амфотерицин В в самоассоциированном состоянии: он не может взаимодействовать с холестерином клеточных мембран человека.
В отличие от старых подходов, не рекомендуется назначение общей курсовой дозы амфотерицина В. Эффективно назначение высоких доз на этапе стартовой терапии с уменьшением частоты введения (не обязательно суточной дозы) при проявлении токсичности. Среди авторитетных источников нет данных или консенсуса, свидетельствующих об улучшении эффективности любого нового липидного ЛП амфотерицина В по сравнению с обычным дезоксихолатом амфотерицина В. L-Амфотерицин В продемонстрировал меньше побочных эффектов, связанных с инфузией, чем др. липидные ЛП или обычный амфотерицин В.
б) Аналоги пиримидина:
1. 5-Фторцитозин. 5.-Фторцитозин (5-FC) — фторированный аналог цитозина. Он обладает противогрибковой активностью в результате быстрого превращения в 5-фторурацил (5-FU) в восприимчивых грибных клетках. Клиническая и микробиологическая устойчивость к противогрибковым ЛП быстро развивается при монотерапии 5-фторцитозином, поэтому клиницисты используют его для комбинированной терапии с целью усиления эффективности (синергизм) др. противогрибковых ЛС.
Считается, что фунгистатический 5-фторцитозин усиливает противогрибковую активность амфотерицина В, особенно в средах, где невозможно достичь проницаемости амфотерицина В в терапевтической концентрации (СМЖ, сердечные клапаны и стекловидное тело).
5-Фтррцитозин хорошо проникает в большинство тканей, так как его молекула небольшая. Он хорошо растворим в воде и не связывается в значимой степени с белками сыворотки. Объяснение синергизма, обнаруженного в комбинации 5.-фтор_цитозина с амфотерицина В: проницаемость мембраны для низких концентраций амфотерицина В облегчает проникновение 5-фторцитозин внутрь клетки гриба. 5-Фторцитозин доступен только в виде перорального ЛП в США, а доза составляет 150 мг/кг в сутки и вводится в 4 приема.
5-Фторцитозин может усугубить миелосупрессию у пациентов с нейтропенией. При использовании в комбинации с амфотерицином В возможно развитие побочных эффектов из-за нефротоксичности амфотерицина В и снижения почечного клиренса 5-фторцитозина. Регулярный мониторинг уровня 5-фторцитозина в сыворотке крови рекомендуется у пациентов с высоким риском нефротоксичности. Уровни ЛП следует оценивать через 3-5 сут терапии с целью достижения пика через 2, ч после введения дозы <100 мкг/мл (в идеале 30-80 мкг/мл).
Уровни >100 мкг/мл наблюдаются при возможной аплазии костного мозга. Токсичность может проявляться азотемией, почечным канальцевым ацидозом, лейкопенией, тромбоцитопенией и др. симптомами у 50% пациентов в первые 2 нед терапии.
Практически все клинические исследования с применением 5-фтррцитозина — протоколы комбинированных противогрибковых ЛП для лечения криптококкового менингита из-за слабой противогрибковой активности монотерапии 5-фторцитозина. Применение 5-фторцитозина при кандидозном менингите у недоношенных новорожденных не рекомендуется. Исследование, посвященное оценке факторов риска и показателей смертности от неонатального кандидоза среди недоношенных детей с ЭНМТ, показало, что младенцам с кандидозным менингитом, получавшим амфотерицин В в сочетании с 5-фторцитозином, потребовались более длительные курсы для санации СМЖ по сравнению с младенцами, получавшими монотерапию амфотерицином В.
в) Азольные препараты. Азольные противогрибковые ЛС ингибируют грибковый цитохром P45014DM (также известный как ланостерин 14а-деметилаза), который катализирует позднюю стадию биосинтеза эргостерола клеточной мембраны грибов. Среди ЛП более старого первого поколения итраконазол обладает активностью против Aspergillus, но флуконазол неэффективен против Aspergillus и др. плесневых грибов.
Триазолы II поколения (вориконазол, позаконазол и изавуконазол) обладают более широким спектром противогрибкового действия, в т.ч. активностью против плесени, и большей противогрибковой активностью in vitro.
1. Флуконазол. Флуконазол действует фунгистатически, и на эту активность не влияет повышение максД (независимо от концентрации), в отличие от зависимой от концентрации фунгицидной активности амфотерицина В. Флуконазол доступен в виде таблеток или р-ра для в/в-введения. При пероральном введении его биодоступность составляет -90% в сравнении с парентеральной формой. Флуконазол быстро проникает в ткани и жидкости из-за его относительно низкой липофильности и ограниченной степени связывания с белками плазмы.
Концентрация флуконазола в моче в 10-20 раз выше, чем в крови, что делает его идеальным ЛС для лечения грибковых ИМП. Концентрации в СМЖ и стекловидном теле глаза составляют 80% от концентраций, обнаруживаемых в крови.
Простое преобразование соответствующей дозировки флуконазола для взрослых на основе веса не подходит для детей. Клиренс флуконазола у детей выше, чем у взрослых. Средний период полувыведения в-ва из плазмы 20 ч
у детей и 30 ч у взрослых пациентов. Для достижения сопоставимого воздействия на педиатрических пациентов суточную дозу флуконазола необходимо увеличить вдвое. Корректные дозы флуконазола для детей должны быть пропорционально выше, чем дозы для взрослых, обычно 12 мг/кг в сутки. У новорожденных объем распределения ЛП значительно больше и вариабельнее, чем у младенцев и детей, поэтому для достижения сопоставимых концентраций в плазме необходимо удвоение дозировки. Увеличенный объем распределения обусловлен большим количеством воды в организме новорожденных (по отношению к размерам тела).
Фармакокинетическое исследование у недоношенных детей предполагает, что поддерживающие дозы флуконазола 12 мг/кг в сутки необходимы для достижения лечебного эффекта, аналогичного таковому у детей старшего возраста и взрослых. Ударная доза 25 мг/кг для новорожденных быстрее достигает стабильной концентрации. Введение ударной дозы флуконазола изучалось у взрослых и новорожденных, но не у детей. Побочные эффекты флуконазола встречаются редко и включают желудочно-кишечные расстройства (рвота, диарея, тошнота) и экзантемы кожи.
Флуконазол играет важную роль в лечении инвазивного кандидоза. Рекомендации консенсуса предполагают, что использование фунгистатического флуконазола при инвазивном кандидозе — приемлемая альтернатива эхинокандину в качестве стартовой терапии у отдельных пациентов. К ним относятся люди, не находящиеся в критическом состоянии, у которых маловероятно наличие устойчивых к флуконазолу видов Candida. Хотя большинство изолятов Candida albicans остаются чувствительными к флуконазолу, для некоторых видов Candida флуконазол не считается идеальным ЛС. С. krusei и С. glabrata — два устойчивых к ЛП вида.
При лечении инфекции, вызванной этими видами Candida, следует применять эхинокандин или амфотерицин В, а не флуконазол. Неизвестна эффективность комбинированной противогрибковой терапии с флуконазолом и др. противогрибковым ЛС против инвазивного кандидоза.
Профилактическое использование флуконазола для предотвращения неонатального кандидоза остается спорной темой. В проспективном рандомизированном двойном слепом исследовании 100 младенцев с МТР <1000 г показано, что у детей, получавших флуконазол в течение 6 нед, наблюдалось уменьшение грибковой колонизации и снижение риска развития инвазивной грибковой инфекции (0 против 20%) по сравнению с плацебо.
Др. исследования дали аналогичные обнадеживающие результаты и продемонстрировали, что использование флуконазола для профилактики в течение 4-6 нед у младенцев из группы высокого риска не увеличивает частоту грибковой колонизации и инфекций, вызываемых природно-устойчивыми к флуконазолу видами Candida. В последнем крупном исследовании изучали профилактику кандидоза флуконазолом у младенцев с ЭНМТ в яслях с более низкой частотой встречаемости кандидоза. Исследование показало, что профилактика флуконазолом снизила заболеваемость кандидозом, но не повлияла на смертность.
Повсеместное внедрение такой стратегии во всех детских садах не приветствуется, поскольку уровень заражения Candida отличается в разных центрах. Согласованные гайдлайны рекомендуют профилактику флуконазолом только в центрах с высокой частотой (>10%) неонатального кандидоза.
2. Итраконазол. По сравнению с флуконазолом, итраконазол обладает преимуществом противогрибковой активности против видов Aspergillus. Для него характерно несколько практических ограничений: различная пероральная абсорбция у пациентов из группы высокого риска и значительные лекарственные взаимодействия. Эти фармакокинетические проблемы решены с помощью ЛП для в/в-введения (пока не доступен для широкого применения) и с помощью лучше абсорбируемого перорального р-ра для замены капсул, используемых ранее.
Для итраконазола характерен большой объем распределения и накопление в тканях. Этот показатель считается более значимым для лечения инфекции, чем уровни ЛП в сыворотке крови.
На растворение и абсорбцию итраконазола влияет pH желудочного сока. У пациентов с ахлоргидрией или принимающих антагонисты Н2-рецепторов может наблюдаться нарушение всасывания, а совместное применение капсул с кислыми напитками, такими как кола или клюквенный сок, может улучшить абсорбцию. Прием с пищей значительно увеличивает абсорбцию капсульного ЛП, но пероральная суспензия на основе циклодекстрина лучше абсорбируется натощак.
Побочные эффекты относительно немногочисленны и включают тошноту и рвоту (10%), повышение уровня трансаминаз (5%) и периферические отеки. Были сообщения о развитии кардиомиопатии у взрослых. Из-за важных лекарственных взаимодействий следует избегать предшествующего или одновременного применения рифампицина, фенитоина, карбамазепина и фенобарбитала.
Итраконазол играет важную роль в лечении менее серьезных эндемических микозов (гистоплазмоз, кокцидиоидомикоз и бластомикоз), а также используется в профилактике инвазивных грибковых инфекций у пациентов с высоким риском. Множество лекарственных взаимодействий делает итраконазол проблемным ЛП для пациентов, получающих др. ЛС. Как и в случае с большинством азольных противогрибковых ЛС, мониторинг уровней итраконазола в сыворотке крови считается ключевым принципом ведения больных. Минимальные уровни итраконазола должны быть >0,5-1 мкг/мл. Минимальные уровни >5 мкг/мл могут наблюдаться при повышенной токсичности ЛП.
Концентрации ЛП следует оценивать через 1-2 нед терапии, чтобы гарантировать его адекватное действие. При определении с помощью жидкостной хроматографии высокого давления регистрируются итраконазол и его биоактивный метаболит гидроксиитраконазол. Их сумма должна учитываться при оценке уровней ЛС. Итраконазол больше не рекомендуется для первичной терапии инвазивного аспергиллеза.
3. Вориконазол. Вориконазол — триазол II поколения и синтетическое производное флуконазола. Вориконазол по спектру активности соответствует итраконазолу и характеризуется высокой биодоступностью, как и флуконазол. ЛП действует фунгицидно против Aspergillus и фунгистатически против Candida. Вориконазол интенсивно метаболизируется в печени и при пероральном приеме биодоступность достигает 90%. Фермент цитохрома Р-450 2С19 (CYP2C19) играет важную роль в метаболизме вориконазола, а полиморфизм в CYP2C19 сочетается с медленным метаболизмом ЛП. У 20% азиатов неиндийского происхождения отмечена низкая активность CYP2C19.
Это способствует повышению уровня вориконазола в 4 раза по сравнению с гомозиготными субъектами.
Вориконазол выпускается в виде таблеток и суспензии для перорального применения и р-ра для в/в-введения. У взрослых вориконазол проявляет нелинейную фармакокинетику, имеет переменный период полувыведения 6 ч с большими вариациями уровней в крови у разных пациентов и хорошо проникает в СМЖ. В отличие от взрослых, у детей выведение вориконазола происходит линейно. Многоцентровое популяционное фармакокинетическое исследование безопасности в/в-введения вориконазола у педиатрических пациентов с ослабленным иммунитетом показало, что МТ влияет на наблюдаемую вариабельность фармакокинетики вориконазола больше, чем возраст.
У педиатрических пациентов необходимо соблюдать дозировку вориконазола строже, чем у взрослых.
Взрослым больным вводят 6 мг/кг, а затем переходят на поддерживающую дозу 4 мг/кг. Детям рекомендуется вводить в/в начальную дозу 9 мг/кг (см. табл. 1) и поддерживающую дозу 8 мг/кг. Необходимость увеличения дозировки при лечении детей важна для эффективной терапии и обусловлена иной фармакокинетикой этого ЛП. Определение уровней вориконазола в сыворотке крови (для достижения >1-2 мкг/мл) необходимо для оценки терапевтического эффекта. Вориконазол лучше всего абсорбируется натощак.
Предпочтительным считается минимальный уровень ЛП, превышающий МИК инфицирующего организма. Высокие уровни вориконазола сопровождаются токсичностью (при концентрации >6 мкг/мл сыворотки). Однако многие исследования показали непоследовательную взаимосвязь между дозированием и уровнями ЛП. Это подчеркивает необходимость тщательного мониторинга после первоначальной схемы дозирования, а затем индивидуальной коррекции дозы по показаниям.
Основные побочные эффекты вориконазола включают обратимые дозозависимые нарушения зрения (повышенная яркость, нечеткое зрение) у 1/3 пролеченных пациентов, повышение печеночных трансаминаз при увеличении дозировки и возможные кожные реакции, обусловленные фотосенсибилизацией. При длительной терапии (3 года) фототоксичность вориконазола сопровождалась развитием плоскоклеточного рака кожи. Пациентам с длительными проявлениями фототоксичности рекомендуется прекратить прием вориконазола.
Масштабное проспективное клиническое испытание вориконазола в качестве первичной терапии инвазивного аспергиллеза сравнивало исходную рандомизированную терапию вориконазолом с амфотерицином В. Исследование показало улучшение эффективности терапии и выживаемости пациентов при использовании вориконазола по сравнению с амфотерицином В. Вориконазол рекомендуется в качестве стартового ЛП терапии инвазивного аспергиллеза. Вориконазол также играет важную роль в лечении кандидоза, но его фунгистатическая активность делает ЛС менее эффективным для лечения тяжелобольных или пациентов с нейтропенией, где предпочтение отдается фунгицидным противогрибковым ЛП на основе эхинокандина.
4. Позаконазол. Позаконазол — триазол II поколения, производное итраконазола. Доступен в виде пероральной суспензии, ЛП для в/в-введения и таблетки с пролонгированным высвобождением. Спектр антимикробных свойств позаконазола аналогичен таковому у вориконазола. Однако позаконазол активен против зигомицетов (напр., мукормикоз), а вориконазол не активен против этой плесневой инфекции.
Эффективное всасывание пероральной суспензии требует приема ЛС во время еды, в идеале при приеме пищи с высоким содержанием жиров. Прием позаконазола натощак приведет к абсорбции только 1/4 дозы ЛП, по сравнению с приемом не натощак. Это подчеркивает важность приема ЛП во время еды для повышения сывороточных уровней пероральной суспензии позаконазола (противоположность вориконазола). Действие позаконазола усиливается при приеме кислых напитков, приеме в разделенных дозах и при отсутствии ИПП.
Таблетированная форма лучше всасывается из-за замедленного высвобождения в тонком кишечнике, но всасывание все равно будет увеличиваться при приеме ЛП с пищей. Если пациент может принимать большие таблетки, таблетка с пролонгированным высвобождением будет предпочтительной формой из-за возможности вводить высокие дозы и достичь стабильного уровня ЛП в крови. Из-за низкого pH (<5) позаконазола для в/в-введения требуется ЦБК. Форма для в/в-введения содержит меньшее количество циклодекстринового носителя в сравнении с вориконазолом, но все равно существуют аналогичные проблемы накопления ЛП в почках. Позаконазол вызывает преходящие печеночные реакции, включая повышение уровня трансаминаз печени, ЩФ и общего билирубина от легкого до умеренного.
Правильная детская дозировка позаконазола неизвестна, поскольку начальные исследования все еще продолжаются. У взрослых пациентов дозы >800 мг/сут не приводят к повышению уровня ЛП в сыворотке. Разделение суточной дозировки на 3 или 4 приема приводит к более высоким уровням в-ва в сыворотке, чем прием ЛП 1 или 2 р/сут при использовании пероральной суспензии. Как и при приеме итраконазола и вориконазола, следует контролировать минимальные уровни ЛП в сыворотке крови (для достижения концентрации >0,7 мкг/мл).
В международном рандомизированном одностороннем слепом исследовании позаконазола по сравнению с флуконазолом или итраконазолом у пациентов с нейтропенией, проходящих ХТ по поводу острого миелогенного лейкоза или миелодиспластических синдромов, позаконазол оказался эффективнее в профилактике инвазивных грибковых инфекций. У меньшего числа пациентов в группе позаконазола наблюдался инвазивный аспергиллез, и выживаемость среди реципиентов позаконазола была значительно выше, чем среди реципиентов флуконазола или итраконазола.
Др. многоцентровое международное рандомизированное двойное слепое исследование пациентов с аллогенной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток и реакцией «трансплантат против хозяина» показало, что позаконазол не уступает флуконазолу в профилактике инвазивных грибковых инфекций. Позаконазол одобрен для профилактики инвазивных грибковых инфекций, но в клинической практике показал большую эффективность при стойких грибковых инфекциях, вызванных плесневыми грибами.
У пациентов с хронической гранулематозной болезнью и доказанной инвазивной грибковой инфекцией, резистентной к стандартной терапии, позаконазол обладает хорошей переносимостью и достаточной эффективностью. Этот ЛП полезен, если пациенту требуется длительная терапия антифунгальным пероральным ЛС.
5. Изавуконазол. Изавуконазол — триазол, который одобренный FDA в марте 2015 г. для лечения инвазивного аспергиллеза и инвазивного мукормикоза. Выпускается в форме для перорального (только капсулы) и в/в-введения. Изавуконазол имеет такой же противогрибковый спектр, как вориконазол, и некоторую активность против зигомицетов. Он потенциально не так эффективен против зигомицетов, как позаконазол. Клиническое испытание третьей фазы у 3-х взрослых пациентов продемонстрировало не меньшую эффективность по сравнению с вориконазолом в отношении инвазивного аспергиллеза и др. плесневых грибковых инфекций. Др. исследование показало хорошую клиническую активность изавуконазола в отношении мукормикоза.
Изавуконазол выпускается в виде пролекарства сульфата изавуконазония. Дозировка для взрослых пациентов составляет 200 мг изавуконазола (эквивалент 372 мг сульфата изавуконазония) Q8H в течение 2 дней (6 доз), а затем 200 мг 1 р/сут для поддерживающей дозы. Период полувыведения длительный (>5 сут), биодоступность у взрослых составляет 98%, о пищевых эффектах при пероральном приеме изавуконазола не сообщалось. В отличие от вориконазола, ЛП для в/в-введения не содержит циклодекстрина-носителя, что делает его более приемлемым для пациентов с почечной недостаточностью. Опыт использования свидетельствует о более низкой частоте светочувствительности и кожных заболеваний, а также нарушений зрения по сравнению с вориконазолом.
Не существует конкретных данных о дозировке изавуконазола для детей, но ведутся педиатрические фармакокинетические исследования.
г) Эхинокандины. Эхинокандины — класс противогрибковых ЛС, которые препятствуют биосинтезу клеточной стенки путем неконкурентного ингибирования 1,3-β-D-глюкан-синтазы. Этот фермент присутствует в клетках грибов, но отсутствует в клетках млекопитающих. 1,3-β-Глюкан — важный полисахарид, он обеспечивает структурную целостность клеточной стенки грибов. Эхинокандины обладают фунгицидным действием против различных видов Candida in vitro, хотя и действуют не так быстро, как амфотерицин В. Кроме того, они обладают фунгистатическим действием против Aspergillus. Как класс, эти ЛП не метаболизируются через ферментную систему СУР, что снижает некоторые лекарственные взаимодействия и побочные эффекты, наблюдаемые при использовании класса азолов.
По сравнению с действующим фунгистатически флуконазолом эхинокандины обладают длительным и зависимым от дозировки фунгицидным противогрибковым действием на С. albicans. Три ЛП этого класса (каспофунгин, микафунгин и анидулафунгин) одобрены для использования FDA. Из-за большого размера молекул современные эхинокандины доступны только в форме для в/в-введения. Поскольку 1,3-β-глюкан — селективная мишень, присутствующая только в клеточных стенках грибов, а не в клетках млекопитающих, токсичность, связанная с ЛП минимальна, без явной миелотоксичности или нефротоксичности. Эхинокандины — основа терапии инвазивного кандидоза.
1. Каспофунгин. Нет данных о максимально переносимой дозе и максимальной продолжительности терапии каспофунгина. Обычный курс начинается с нагрузочной дозы, затем следует меньшая поддерживающая доза 70 мг/сут, а далее переходят на дозу 50 мг/сут для взрослых пациентов. Большая часть накопительной дозы достигается в первую неделю приема ЛП, а почечная недостаточность мало влияет на фармакокинетику каспофунгина. При оценке каспофунгина в дозе, вдвое превышающей рекомендованную (100 мг/сут для взрослых), не было побочных эффектов. Неизвестно, приводит ли более высокая доза этого относительно безопасного ЛП к большей клинической эффективности.
Фармакокинетика у детей немного отличается. У детей раннего возраста уровень каспофунгина ниже, а период полувыведения ускорен. Исследование фармакокинетики каспофунгина у детей с нейтропенией показало, что у пациентов, получавших 50 мг/м2 в сутки (максСД 70 мг), уровни ЛП были аналогичны уровням ЛП у взрослых, получавших 50 мг/сут, а диапазоны колебания были одинаковыми вне зависимости от возраста. В этом исследовании дозировка на основе веса (1 мг/кг в сутки) была субоптимальной по сравнению с режимами расчета на площадь поверхности тела. Именно поэтому каспофунгин следует назначать детям в качестве ударной дозы 70 мг/м2 в сутки с последующим ежедневным поддерживающим приемом 50 мг/м2 в сутки.
Каспофунгин одобрен для лечения рефрактерного аспергиллеза или при непереносимости др. методов лечения, а также для терапии кандидемии и различных очагов инвазивной инфекции, вызванной Candida. В основном клиническом исследовании пациенты с острым инвазивным аспергиллезом получали терапию спасения после неудачной стартовой терапии, и у 41% реципиентов был «+» ответ на каспофунгин. В многоцентровом исследовании пациентов с инвазивным кандидозом у 73% пациентов, получавших каспофунгин, отмечен благоприятный ответ в конце терапии по сравнению с 62% в группе амфотерицина В.
Эффективность каспофунгина сопоставима с лечением амфотерицином В для всех основных видов Candida. Др. исследования показали, что некоторые инфекции, вызванные С. parapsilosis, потенциально не так эффективно поддаются терапии с помощью эхинокандина. Каспофунгин также оценивался по сравнению с L-амфотерицином В при эмпирическом лечении пациентов со стойкой лихорадкой и нейтропенией. Он не уступал липосомальному амфотерицину В у >1000 пациентов.
Каспофунгин безопасен для детей. Фармакокинетика каспофунгина оценена у детей старшего возраста и детей ясельного возраста в дозе 50 мг/м2 в сутки и оказалась аналогичной фармакокинетике взрослых, получавших стандартную дневную дозу 50 мг. Каспофунгин у новорожденных использовался в качестве однократной или адъювантной терапии при рефрактерных случаях диссеминированного кандидоза. У новорожденных с инвазивным кандидозом повышен риск поражения ЦНС. Неизвестно, обеспечивают ли изученные дозировки каспофунгина достаточную экспозицию для проникновения в ЦНС на уровнях, необходимых для лечения инфекции. Именно поэтому каспофунгин не рекомендуется в качестве монотерапии при кандидозе новорожденных.
2. Микафунгин. Фармакокинетика микафунгина изучалась у детей и младенцев. Наблюдалась обратная зависимость между возрастом и клиренсом, где средний системный клиренс был значительно выше, а средний период полувыведения был значительно короче у пациентов 2-8 лет по сравнению с пациентами 9-17 лет. Доза микафунгина у детей зависит от возраста и должна быть относительно выше у пациентов <8 лет. По данным профилей моделирования, для достижения действия микафунгина, эквивалентного действию у взрослых, получающих 100, 150 и 200 мг/сут, детям требуются дозы >3 мг/кг.
Несколько фармакокинетических исследований микафунгина у доношенных и недоношенных детей показали, что у младенцев микафунгин имеет более короткий период полувыведения и более высокую скорость выведения по сравнению с опубликованными данными у детей старшего возраста и взрослых. Эти результаты показывают, что младенцы должны получать 10 мг/кг микафунгина ежедневно, если ЛП используется для лечения инвазивного кандидоза.
Профиль безопасности микафунгина оптимален по сравнению с др. противогрибковыми ЛС. Клинические испытания, в т. ч. исследования микафунгина, применяемого для лечения локализованного и инвазивного кандидоза, а также профилактические исследования у пациентов после трансплантации стволовых клеток, продемонстрировали меньшее количество побочных эффектов по сравнению с липосомальным амфотерицином В и флуконазолом. Наиболее частые побочные эффекты, с которыми сталкиваются эти пациенты, сопровождаются поражением ЖКТ (тошнота, диарея). Сообщалось о реакциях гиперчувствительности, связанных с лечением микафунгином, включая повышение уровня ферментов печени у 5% больных.
Гипербилирубинемия, почечная недостаточность и гемолитическая анемия, связанные с применением микафунгина, также выявлены в ходе постмаркетингового наблюдения за ЛП.
Открытое несравнительное многонациональное исследование взрослых и детей с различными микологическими заболеваниями оценивало использование монотерапии микафунгином и комбинированной терапии у 225 пациентов с инвазивным аспергиллезом. Из тех, кто получал только микафунгин, «+» эффект наблюдали у 50% больных, получавших ЛП в качестве терапии первой линии, и у 41% группы терапии спасения.
В международном рандомизированном двойном слепом исследовании взрослых с кандидемией или инвазивным кандидозом микафунгин в дозировках 100 и 150 мг/сут также не уступал каспофунгину. РКП показало, что он превосходит флуконазол в профилактике инвазивных грибковых инфекций у взрослых, перенесших трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток.
Из трех ЛП класса эхинокандинов микафунгин признан одним из наиболее изученных в отношении применения у детей, включая несколько фармакокинетических исследований у новорожденных. Педиатрическое дополнительное исследование в рамках двойного слепого рандомизированного международного исследования по сравнению микафунгина (2 мг/кг в сутки) с липосомальным амфотерицином В (3 мг/кг в сутки) в качестве лечения первой линии для инвазивного кандидоза показали аналогичный результат для микафунгина и липосомального амфотерицина В. В целом, микафунгин переносился лучше, чем липосомальный амфотерицин В, о чем свидетельствует меньшее количество побочных эффектов, приводящих к прекращению терапии.
3. Анидулафунгин. Анидулафунгин характеризуется самым продолжительным периодом полувыведения из всех эхинокандинов (~18 ч). При исследовании 25 детей с нейтропенией, получавших анидулафунгин в качестве эмпирической терапии, у 4 пациентов в группе, принимавшей 0,75 мг/кг в сутки, наблюдались побочные эффекты. Они включали эритему и сыпь на лице, повышение уровня АМК, а также лихорадку и гипотензию. В фармакокинетическом исследовании новорожденных и младенцев раннего возраста действие анидулафунгина было сравнимо со взрослыми, что достигалось при дозах 1,5 мг/кг в сутки (ударная доза 3 мг/кг).
У одного ребенка в этой когорте, находящегося на ЭКМО, наблюдался наименьший эффект от противогрибковой терапии. Это свидетельствует о необходимости корректировки дозы в данной группе больных.
Рандомизированное двойное слепое исследование с участием взрослых пациентов без нейтропении с инвазивным кандидозом показало, что анидулафунгин не уступает флуконазолу в лечении инвазивного кандидоза. В этом исследовании частота и типы нежелательных явлений были сопоставимы в 2 группах, а общая смертность составила 31% в группе флуконазола и 23% в группе анидулафунгина. В настоящее время клинических исследований применения анидулафунгина у педиатрических больных не проводится.
Видео фармакологические, побочные эффекты противогрибковых препаратов (антимикотиков)
