а) Этиология. Ряд положений данной статьи на сайте в РФ регулируются нормативно-правовыми актками (НПА)*.
P.S. * Постановление Главного государственного санитарного врача РФ от 28.01.2021 № 4 «Об утверждении санитарных правил и норм СанПиН 3.3686-21 “Санитарно-эпидемиологические требования по профилактике инфекционных болезней”».
Эрлихиоз у людей был впервые описан в 1987 г., когда скопления бактерий, заключенных в цитоплазматические вакуоли циркулирующих лейкоцитов (морулы), преимущественно мононуклеарных лейкоцитов, были обнаружены в периферической крови пациента с подозрением на ПЛСГ. Этиологический агент, Ehrlichia chaffeensis, был выделен из крови инфицированного пациента в 1990 г. и признан основной причиной эрлихиоза человека. Исследования показали, что Е. chaffeensis передаются клещами Amblyomma americanum и в некоторых географических регионах эта инфекция встречается чаще, чем ПЛСГ.
К 1994 г. др. случаи обнаружения морул только в нейтрофилах с отсутствием серологических доказательств инфицирования Е. chaffeensis привели к выделению вида Anaplasma phagocytophilum, который включает несколько ранее описанных ветеринарных патогенов как минимум на 2 разных континентах и вызывает анаплазмоз.
После этих первых открытий еще некоторые виды семейства Anaplasmataceae были отнесены к патогенам человека, включая
(1) в 1996 г. Ehrlichia ewingii, ветеринарный патоген нейтрофилов собак, передаваемый клещами A. americanum;
(2) в 2009 г. Ehrlichia muris subsp. euclairensis, передаваемый Ixodes scapularis (пока обнаружен только у пациентов из штатов Миннесоты и Висконсина в США);
(3) инфекция Candidatus Neoehrlichia mikurensis, предположительно передаваемая клещами Ixodes spp./Haemaphysalis concinna (признана в 2010 г. в Европе причиной сепсисоподобных инфекций у пациентов с ИКП, а позднее — причиной легкого фебрильного заболевания у ЗЛ в Китае);
(4) Panola Mountain Ehrlichia, бактерия, в США редко вызывающая развитие инфекции у человека, но присутствующая у клещей A. americanum, содержит генетические характеристики патогена Ehrlichia ruminantium жвачных животных;
(5) Ehrlichia canis, собачий патоген (выявлено инфицирование людей в Венесуэле);
(6) Anaplasma сарга, причина умеренной лихорадки после укусов клещей Ixodes persulcatus, выявленная пока только в Китае. В настоящий момент не установлен факт заражения детей последними 5 видами.
Хотя инфекции, вызываемые этими родами микроорганизмов, были названы эрлихиозом, дальнейшие исследования выявили существенные различия в биологии и диагностических подходах, поэтому в настоящее время CDC обычно выделяет эрлихиоз, анаплазмоз и неопределенный эрлихиоз/анаплазмоз. Моноцитарный эрлихиоз человека — заболевание, характеризующееся инфицированием преимущественно моноцитов Е. chaffeensis; гранулоцитарный анаплазмоз человека — заболевание, характеризующееся инфицированием циркулирующих нейтрофилов Anaplasma phagocytophilum, а эрлихиоз ewingii (Ewing S.A.) вызывается инфицированием гранулоцитов. Е. ewingii (см. табл. 1).
Все эти микроорганизмы передаются клещами и представляют собой небольшие облигатные в/клеточные бактерии с клеточными стенками гр/о типа. Neorickettsia sennetsu — еще одна родственная бактерия, которая редко является причиной заболеваний человека и не передается клещами. Е. chaffeensis изменяет передачу сигналов в организме хозяина и транскрипцию только внутри клетки. Они выживают в эндосоме, вступающей в путь рециклинга рецепторов во избежание слияния фагосом и лизосом, и образуют морулу, в/вакуолярную совокупность бактерий. A. phagocytophilum выживает в уникальной вакуоли, которая окружена микробными белками, предотвращающими эндосомный перенос и слияние лизосом.
Мало что известно о вакуолях, в которых растут Е. ewingii и Е. muris subsp. euclairensis. Эти бактерии являются патогенами фагоцитарных клеток у млекопитающих, и для каждого вида характерно определенное сродство к клеткам-хозяевам: Е. chaffeensis инфицирует мононуклеарные фагоциты, а A. phagocytophilum и Е. ewingii инфицируют нейтрофилы. Инфекция приводит к прямым изменениям функции, частично в результате изменений в/клеточной передачи сиг-нала/модуляции транскрипции клетки-хозяина, что снижает защиту хозяина по отношению к бактерии. Тем не менее иммунные и воспалительные реакции хозяина, частично активированные, объясняют многие клинические проявления при эрлихиозе, такие как синдромы активации макрофагов/гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза.
б) Эпидемиология. Заражение Е. chaffeensis характерно для юго-восточных, южно-центральных и среднеатлантических штатов США, параллельно с распространением ПЛСГ; инфицирование также было выявлено в Северной Калифорнии. Подозрительные случаи с соответствующими серологическими и иногда молекулярными доказательствами были зарегистрированы в Европе, Африке, Южной Америке и на Дальнем Востоке, включая Китай и Корею. Инфекции человека, вызванные Е. ewingii, были идентифицированы в США только в тех регионах, где существует Е. chaffeensis, возможно, из-за общего клещевого переносчика. Инфицирование собак зарегистрированы как в Африке к югу от Сахары, так и в Южной Америке.
Было выявлено много инфицированных детей, хотя средний возраст пациентов с эрлихиозом и анаплазмозом, как правило, старше (>51 года), летальность у пациентов <5 лет с эрлихиозом составляет 4%. Мало что известно об эпидемиологии инфекций Е. ewingii; хотя у детей они случаются, но диагностируются в 100 раз реже, чем инфекции Е. chaffeensis. Все инфекции обусловлены тесным контактом с клещами и их укусами и регистрируются преимущественно в период с мая по сентябрь. Хотя и нимфальные, и взрослые клещи м.б. источником, нимфы с большей вероятностью передают болезнь, т.к. наиболее активны летом.
в) Передача инфекции. Преобладающим видом клещей-носителей Е. chaffeensis и Е. ewingii является A. americanum, клещ Lone Star (см. рис. ниже). Переносчиками A. phagocytophilum являются Ixodes spp., включая I. scapularis (черноногий/олений клещ) на востоке США (см. рис. ниже), Ixodes pacificus (западный черноногий клещ) в западной части США, Ixodes ricinus (овечий клещ) в Европе, Ixodes persulcatus в Евразии и Haemaphysalis concinna в Китае. Клещи Ixodes spp. также переносят Borrelia burgdorferi, Borrelia miyamotoi, Babesia microti и флавивирусы, вызывающие клещевой энцефалит в Европе, вирусы Powassan и Е. muris subsp. eauclairensis в Северной Америке. Случаи одновременного заражения этими патогенами и A. phagocytophilum зарегистрированы у детей и взрослых.
Морулы в лейкоцитах периферической крови у пациентов с моноцитарным эрлихиозом человека и гранулоцитарным анаплазмозом человека: А — морула (стрелка), содержащая Ehrlichia chaffeensis в моноците; В — морула (стрелка), содержащая Anaplasmaphagocytophilum в нейтрофиле. Окраска по Райту, оригинальное увеличение Х1200. Е. chaffeensis и A. phagocytophilum имеют сходную морфологию, но серологически и генетически различны
Виды Ehrlichia и Anaplasma сохраняются в природе преимущественно путем горизонтальной передачи (от клеща к млекопитающему и снова к клещу), поскольку эти микроорганизмы не передаются потомству инфицированных взрослых клещей женского пола (трансовариальная передача). Основным резервуаром Е. chaffeensis является белохвостый олень (Odocoileus virginianus), который в изобилии встречается во многих частях США. Резервуаром для A. phagocytophilum в восточной части США, по-видимому, является белоногая мышь Peromyscus leucopus. Олени/домашние жвачные животные могут переносить инфекцию бессимптомно, но генетические варианты в этих резервуарах м.б. не инфекционными для человека. Для эффективной передачи необходимо постоянное инфицирование млекопитающих.
Хотя Е. chaffeensis и A. phagocytophilum могут вызывать длительно протекающие заболевания у животных, сведения о хронических инфекциях у людей чрезвычайно редки. Передача Ehrlichia может происходить в течение нескольких часов после прикрепления клеща, в отличие от 1-2 дней, необходимых для передачи В. burgdorferi. Передача A. phagocytophilum происходит при укусе малой нимфальной стадии Ixodes spp., включая I. scapularis (см. рис. выше), весьма активной в конце весны и начале лета на востоке США.
г) Патология и патогенез. Хотя эрлихиоз и анаплазмоз часто клинически имитируют ПЛСГ/сыпной тиф, васкулит встречается редко. Патологические изменения включают легкие диффузные периваскулярные лимфогистиоцитарные инфильтраты; гиперплазию клеток Купфера (Kupffer) и умеренный лобулярный гепатит с редкими апоптотическими гепатоцитами и, реже, с центрилобулярным некрозом, холестазом и стеатозом; инфильтраты мононуклеарных фагоцитов в селезенке, ЛУ и костном мозге с редким гемофагоцитозом; гранулемы печени и костного мозга у пациентов с инфекциями, вызванными Е. chaffeensis; и гиперплазия одной/нескольких кроветворных линий костного мозга.
Точные патогенетические механизмы плохо изучены, но гистопатологические исследования предполагают диффузную активацию макрофагов и плохо регулируемые иммунные и воспалительные реакции хозяина. Эта активация приводит к лейкопении и тромбоцитопении, от умеренной до глубокой, несмотря на гиперклеточную реакцию в костном мозге, и смерть часто обусловлена тяжелым кровотечением/вторичными оппортунистическими инфекциями. Поражение печени и др. органов происходит по механизму, который, по-видимому, запускается бактериями, но более тесно связан с индукцией эффекторов врожденного и адаптивного иммунитета. Менингоэнцефалит с плеоцитозом мононуклеарных клеток в СМЖ возникает при эрлихиозе, но редко при анаплазмозе.
д) Клинические проявления. Клинические проявления моноцитарного эрлихиоза человека, гранулоцитарный анаплазмоз человека и Е. ewingii схожи. Сообщалось о разл. степени тяжести протекания выше указанных инфекций у детей, включая летальные исходы. Дети с эрлихиозом чаще болеют 4-12 дней (меньше, чем взрослые). Большинству детей с эрлихиозом требовалась госпитализация, а многим из них (25%) — интенсивная терапия; эти статистические данные могут отражать более частое возникновение тяжелых случаев. Однако CDC-обзор отчетов о случаях и электронное наблюдение за анаплазмозом выявили, что 42% пациентов 5-9 лет нуждались в госпитализации, а уровень летальности среди детей <5 лет составляет 4%.
Популяционные исследования документально подтверждают, что сероконверсия часто встречается у ЗЛ/больных с легкой степенью тяжести. Сообщается о гораздо меньшем количестве случаев инфекции Е. ewingii у детей, поэтому клинические проявления этой инфекции менее хорошо изучены. Инкубационный период (время с момента последнего укуса клеща/контакта с ним) составляет от 2 дней до 3 нед. Ок. 25% пациентов не упоминают об укусе клеща.
Клинически эрлихиозы — недифференцированные фебрильные заболевания. При моноцитарном эрлихиозе человека чаще всего отмечается лихорадка (100%), головная боль (77%) и миалгия (77%), но многие пациенты также сообщают о боли в животе, тошноте и рвоте. Изменение психического статуса, сопровождающееся др. признаками поражения ЦНС, выявляется у 36%. Сыпь — частое явление (60%) у детей. Она обычно бывает макулярной/макулопапулезной, но могут возникать и петехиальные поражения. М.б. светобоязнь, конъюнктивит, фарингит, артралгии и лимфаденопатия, но они регистрируются реже. Лимфаденопатия, гепатомегалия и спленомегалия выявляются почти у 50% детей с эрлихиозом.
Отек лица, рук и ног чаще встречается у детей, чем у взрослых, но артрит редко встречается в обеих группах. Подобные, но менее серьезные проявления наблюдаются при анаплазмозе у детей, включая лихорадку (93%), головную боль (73%), миалгию (73%), озноб (60%); тошнота, рвота, боль в животе и анорексия встречаются в <30%. Кашель присутствует в 20% случаев; сыпь возникает очень редко и чаще представлена мигрирующей эритемой, возникающей в результате наличия сопутствующей болезни Лайма (Lyme).
Менингоэнцефалит с плеоцитозом в СМЖ с преобладанием лимфоцитов — редкое, но потенциально тяжелое осложнение эрлихиоза, которое, по-видимому, редко встречается при анаплазмозе. У взрослых с эрлихиозным менингоэнцефалитом уровень белка в СМЖ м.б. повышен, а уровень глюкозы умеренно снижен, но у больных детей уровни белка и глюкозы обычно в норме. В одной серии наблюдений 19% взрослых пациентов с симптомами со стороны ЦНС и аномалиями в СМЖ умерли, несмотря на нормальные результаты КТ ГМ.
Хроническое/персистирующее заболевание с невысокой лихорадкой/ее отсутствием вряд ли м.б. какой-либо формой эрлихиоза.
е) Лабораторные данные. Характерно, что у большинства детей с эрлихиозом и анаплазмозом наблюдаются лейкопения (57-80%) и тромбоцитопения (38-93%); цитопения достигает максимума через несколько дней после начала болезни. Лимфопения часто встречается при обеих инфекциях, а нейтропения — у взрослых с анаплазмозом. Кроме того, может возникать лейкоцитоз, но обычно позже первой недели болезни/при эффективном противомикробном лечении. Взрослым с панцитопенией часто проводят клеточное/реактивное исследование костного мозга, и почти в 75% образцов костного мозга взрослых с эрлихиозом присутствуют гранулемы и гранулематозное воспаление; это явление не характерно для взрослых с анаплазмозом.
Как при эрлихиозе (85-92%), так и при анаплазмозе (40-50%) обнаруживают повышенные уровни печеночных трансаминаз от легкой до тяжелой степени. Гипонатриемия (<135 мЭкв/л) наблюдается в большинстве случаев. Сообщалось также о клинической картине, сходной с ДВС-синдромом.
ж) Диагностика. Любые задержки в диагностике/лечении являются основной причиной увеличения заболеваемости/смертности у взрослых; если сразу при поступлении в больницу не проводится терапия доксициклином, с гораздо большей вероятностью потребуется проведение интенсивной терапии со значительно более длительным течением болезни и госпитализации. Т.о., лечение должно начинаться как можно раньше на основании клинических проявлений. Поскольку эрлихиоз и анаплазмоз могут привести к летальному исходу, не следует отказываться от терапии в ожидании «+» результатов тестирования. На самом деле, быстрый ответ на терапию подтверждает диагноз.
Хотя имеется несколько публикаций по инфекции Е. Chaffeensis у детей, диагностированной по обнаружению типичных морул в лейкоцитах периферической крови (рис. выше), встречаются они довольно редко, чтобы считаться диагностически значимыми. Напротив, при анаплазмозе у 20-60% взрослых пациентов выявлен не очень большой, но значительный процент (1-40%) циркулирующих нейтрофилов (рис. выше), содержащих типичные морулы.
Инфекции Е. chaffeensis и A. phagocytophilum можно подтвердить, обнаружив 4-кратное нарастание титра IgG с помощью непрямого ИФА парных сывороток. Серологические тесты в острой фазе инфекции часто бывают «-»; следовательно, подтверждение острой инфекции требует выявления 4-кратного увеличения титра IgG в парных сыворотках. Инфекцию также можно доказать с помощью специфической ПЦР, выявления специфического АГн в образце ткани с помощью иммуногистохимии/выделения микроорганизма в культуре клеток. Однократный специфический титр >128/выявление с помощью микроскопии морул в моноцитах и макрофагах для Е. chaffeensis/в нейтрофилах и эозинофилах для A. phagocytophilum позволяет заподозрить инфекцию.
Инфицирование Е. ewingii можно подтвердить только с помощью ПЦР, поскольку культивирована она не была, серологические АГн недоступны. АТл к Е. ewingii перекрестно реагируют с Е. chaffeensis в обычных серологических тестах. До 15% пациентов с анаплазмозом имеют серологические перекрестные реакции с Е. chaffeensis; т.о., серодиагностика зависит от тестов с АГн Е. chaffeensis и A. phagocytophilum и обнаружения разницы между титрами в >4 раз. Во время острой фазы болезни, когда АТл часто не обнаруживаются, амплификация ДНК Е. chaffee nsis/A. phagocytophilum посредством ПЦР чувствительна в >86% случаев. Хотя Е. chaffeensis и A. phagocytophilum можно культивировать в культуре тканей, этот метод занимает много времени и малодоступен.
з) Дифференциальный диагноз. Из-за неспецифического проявления эрлихиоз имитирует др. инфекции, передаваемые членистоногими, такие как ПЛСГ, туляремию, бабезиоз, болезнь Лайма, мышиный сыпной тиф, возвратный тиф и колорадскую клещевую лихорадку. Др. потенциальные диагнозы включают средний отит, стрептококковый фарингит, инфекционный мононуклеоз, болезнь Кавасаки (Kawasaki), эндокардит, ОРВИ и желудочно-кишечные вирусные заболевания, гепатит, лептоспироз, Ку-лихорадку, коллагенозы, гемофагоцитарные синдромы и лейкоз. При наличии сыпи и ДВС-синдрома также подозреваются менингококкемия, бактериальный сепсис и синдром токсического шока.
Менингоэнцефалит может указывать на асептический менингит, вызванный энтеровирусом/ВПГ, бактериальный менингит и ПЛСГ. Тяжелые респираторные проявления можно принять за бактериальную, вирусную и грибковую пневмонии. Все больше данных свидетельствуют о том, что эрлихиоз/анаплазмоз м.б. провоцирующими факторами развития гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза.
и) Лечение. В лечении эрлихиоза и анаплазмоза эффективны тетрациклины, особенно доксициклин, у большинства пациентов улучшение наступает в течение 48 ч. Тесты in vitro подтверждают, что при Е. chaffeensis и A. phagocytophilum безопасные МИК хлорамфеникола выше уровней, достигаемых в крови. Поэтому рекомендуется кратковременный курс доксициклина. Доксициклин безопасен для применения у детей <8 лет, поскольку изменение цвета зубов зависит от дозы, а необходимость в нескольких курсах лечения маловероятна. Опыт показал, что неблагоприятные последствия применения доксициклина у детей <8 лет крайне редки.
Существует немного данных по альтернативным методам лечения; однако и Е. chaffeensis, и A. phagocytophilum in vitro чувствительны к рифампицину, который успешно применялся в лечении анаплазмоза у беременных женщин и детей.
Рекомендуемая схема для пациентов любого возраста с тяжелым/осложненным эрлихиозом и анаплазмозом — доксициклин (МТ <45 кг: внутрь/в/в 4 мг/кг в сутки Q12H; максРД 100 мг). Альтернативная схема — тетрациклин (внутрь 25-50 мг/кг в сутки, Q6H; максСД 2 г). Детям с МТ >45 кг можно назначать дозу, рекомендуемую взрослым: внутрь/в/в 100 мг 2 р/сут. Терапию следует продолжать >5 дней и до достижения стойкого афебрилитета в течение >2-4 дней.
Др. АБ широкого спектра действия, включая пенициллины, цефалоспорины, аминогликозиды и макролиды, неэффективны. Исследования in vitro показывают, что фторхинолоны активны в отношении A. phagocytophilum, хотя, по крайней мере, у одного пациента возник рецидив после прекращения приема левофлоксацина. Е. chaffeensis обладает естественной устойчивостью к фторхинолонам из-за изменения одного нуклеотида в gyrA, что позволяет предположить, что A. phagocytophilum также может быстро приобрести резистентность к данной группе ЛП.
к) Осложнения и прогноз. Смертельный эрлихиоз зарегистрирован при поражении легких и ДН у нескольких детей с/без иммунодефицита. Картина тяжелого поражения легких, прогрессирующего до диффузного альвеолярного повреждения и ОРДС, а также вторичных нозокомиальных/условно-патогенных инфекций, в настоящее время описана при эрлихиозе и анаплазмозе у взрослых. Один ребенок с анаплазмозом умер через 3 нед на фоне лихорадки, тромбоцитопении и лимфаденопатии, что предполагало наличие онкогематологического заболевания. ИКП (напр., с ВИЧ-инфекцией, терапией высокими дозами ГКС, XT, иммуносупрессией при трансплантации органов) подвержены высокому риску развития молниеносной инфекции Е. chaffeensis, инфекции Е. ewingii и тяжелой формы анаплазмоза.
л) Профилактика. Эрлихиоз, анаплазмоз и Е. ewingii являются клещевыми заболеваниями, и любая деятельность, приводящая к контакту с клещами, увеличивает риск. Для профилактики нужно избегать мест с зараженными клещами, носить соответствующую светлую одежду, распылять репелленты на одежду, тщательно осматривать тело на наличие клещей и быстро удалять прикрепленных клещей. Интервал между прикреплением клеща и передачей возбудителей может составлять всего 4 ч; т.о., прикрепленных клещей следует немедленно удалять. Роль профилактической терапии эрлихиоза и анаплазмоза после укусов не изучена. Неизвестно, формируется ли после перенесенного заболевания защитный иммунитет, однако повторное заражение встречается крайне редко.
