Ку-лихорадка (название, данное после вспышки лихорадочного заболевания на бойне в Квинсленде, Австралия) редко встречается у детей, но, вероятно, просто не диагностируется. Симптоматические пациенты могут иметь острую/хроническую формы заболевания.
а) Этиология. Coxiella burnetii (возбудитель ку-лихорадки), ранее относившаяся к отряду Rickettsiales, генетически отличается от родов Rickettsia, Orientia, Ehrlichia, Anaplasma. Генетически она ближе всего к соответствует отряду Legionellales, семейства Coxiellaceae. С. burnetii очень заразна как для людей, так и для животных; даже один микроорганизм может вызвать инфекцию. Заболевание подлежит национальной регистрации в CDC с 1999 г., возбудитель внесен в список агентов биотерроризма категории В. В отличие от риккетсий, микроорганизм может вступать в цикл спорогенной дифференцировки, что делает его очень устойчивым к хим. и физическим воздействиям.
С. burnetii обнаруживается в/кл. в макрофагах. In vitro организм претерпевает фазовые изменения липополисахарида, подобные тому, которое описано для гладких и шероховатых штаммов Enterobacteriaceae. В отличие от Ehrlichia, Anaplasma, Chlamydia, С. burnetii выживает и размножается в ацидофильных фагосомах, образуя агрегаты из >100 бактерий.
б) Эпидемиология. Заболевание зарегистрировано во всем мире, за исключением Новой Зеландии. Хотя сероэпидемиологические исследования показывают, что инфекция у детей встречается так же часто, как и у взрослых, у детей реже возникают клинически значимые заболевания, чем у взрослых. Во время крупной вспышки ку-лихорадки в Нидерландах в 2007-2009 гг. только 3,5% людей с этим диагнозом были в возрасте <19 лет.
Хотя инфекции обнаруживаются чаще у мужчин, чем у женщин, частота зарегистрированных случаев у мальчиков и девочек одинакова. Примерно 60% инфекций протекают бессимптомно, и только 5% пациентов с симптомами требуют госпитализации. Исследования серологической распространенности показывают, что у 6-70% детей в эндемичных европейских и африканских странах есть доказательства перенесенной инфекции. Во Франции общая заболеваемость ку-лихорадкой — 50:100 000 человек. Подобная оценка недоступна для Африки, где случаи, вероятно, ошибочно диагностируются как малярия. Распространенность ку-лихорадки в США — 3,1%.
В США случаи ку-лихорадки зарегистрированы во всех штатах, но 35% — в 4-х (Калифорния, Техас, Колорадо, Иллинойс). В США количество зарегистрированных случаев ку-лихорадки увеличилось более чем в 9 раз с 17 случаев в 2000 г. до 167 случаев в 2008 г., что м.б. связано с ростом заболеваемости, увеличением количества сообщений после 11 сентября 2001 г., улучшением диагностических возможностей/сочетанием этих факторов. Заболеваемость значительно снизилась в 2008-2013 гг. по сравнению с 2007 г., но вернулась к предыдущему высокому уровню в 2014 г. (173 случая, включая 147 острых и 39 хронических). Начиная с 2008 г., зарегистрированные случаи в США были классифицированы как острые и хронические. В период с 2002-2014 гг. >50% выявленных случаев заболевания в США потребовали госпитализации.
Число зарегистрированных случаев в Азии и Австралии также увеличилось. Большинство инфекций у детей выявляется во время сезона родов ягнят в Европе (с января по июнь), после посещения фермы/после контакта с плацентой собак, кошек, кроликов. Самая крупная (4000 случаев заболевания людей) когда-либо описанная вспышка среди сообществ произошла в Нидерландах в 2007-2012 гг. и была связана с интенсивным разведением молочных коз и овец. В 2011 г. первая вспышка ку-лихорадки у людей в нескольких штатах была связана с продажей инфицированных коз между штатами; также сообщалось о вспышке болезни с неизвестным источником. С 2000 по 2010 гг. 60% случаев, зарегистрированных CDC, произошли у людей, не контактировавших с домашним скотом.
Более 20% случаев клинически манифестной острой/хронической ку-лихорадки возникают у лиц с ослабленным иммунитетом/у людей с протезированными клапанами, поврежденными нативными клапанами/сосудами. Эти данные подчеркивают необходимость подозревать ку-лихорадку у пациентов с клинически похожими заболеваниями, но не исключительно у пациентов с вероятным контактом и у уязвимых хозяев. Эпидемиологические расследования и меры контроля требуют подхода One Health с учетом взаимодействия между людьми, животными, окружающей средой, общественным здоровьем.
в) Передача инфекции. В отличие от др. риккетсиозных инфекций, люди обычно заражаются С. burnetii при вдыхании инфекционных аэрозолей (например, зараженной пыли в местах пребывания скота)/проглатывании (и, вероятно, аспирации) зараженных пищевых продуктов. Клещи участвуют в передаче инфекции редко. Крупный рогатый скот, овцы, козы — основные резервуары, но также описаны инфекции у др. видов домашнего скота и домашних животных. Микроорганизмы выделяются с молоком, мочой, фекалиями инфицированных животных, но особенно с околоплодными водами, плацентой. Увеличение заболеваемости связано с сезонными ветрами мистраль во Франции, что совпадает с сезоном рождения ягнят, и с потреблением сыра детьми в Греции.
В Новой Шотландии, Мэне контакт с новорожденными животными, особенно котятами, был связан с небольшими вспышками ку-лихорадки в семьях. Контакт с домашними жвачными животными — основной фактор риска в Европе, Австралии, хотя многие городские жители во Франции также заражаются ку-лихорадкой без такого контакта. Передача от человека к человеку возможна, но редко. Клинически значимая ку-лихорадка во время беременности м.б. результатом первичной инфекции/реактивации латентной инфекции и может привести к выкидышу, задержке в/утробного развития, преждевременным родам. Акушеры и др. медицинские работники подвергаются риску заражения из-за большого количества С. burnetii, секвестрированной в плаценте. Кроме того, сообщается о передаче вируса половым путем и случаях, связанных с переливанием кро-ви/трансплантацией костного мозга. Также сообщалось о передаче после терапии живыми кл. (инъецированные живые кл. животных).
г) Патология и патогенез. Патологическая анатомия ку-лихорадки зависит от способа передачи, пути распространения, конкретных пораженных тканей, течения инфекции. При ингаляционном заражении часто наблюдается легкий интерстициальный лимфоцитарный пневмонит и в/альвеолярный экссудат, богатый макрофагами, микроорганизмом. При поражении печени можно увидеть лимфоцитарно-лобулярный гепатит от легкой до умеренной степени выраженности. Воспалительные псевдоопухоли могут развиваться в паренхиме легких/др. тканях. Классические гранулемы с фибриновым кольцом («пончик»), обычно связанные с острыми, самоограничивающимися инфекциями, иногда выявляются в печени, костном мозге, мозговых оболочках, др. органах. Обычно инфицированные ткани также инфильтруются лимфоцитами, гистиоцитами.
Выздоровление после симптоматической/бессимптом-ной острой инфекции может привести к стойкой субклинической инфекции, которая может поддерживаться дисрегулированными цитокиновыми реакциями. Сохранение С. burnetii в тканевых макрофагах на участках ранее существовавшего повреждения тканей вызывает хроническое воспаление слабой степени и, в зависимости от участка поражения, может привести к необратимому повреждению сердечного клапана, стойкому повреждению сосудов/остеомиелиту. Эндокардит собственных/протезных клапанов характеризуется инфильтратами макрофагов и лимфоцитов в некротические фибринозные клапанные вегетации, отсутствием гранулем.
д) Клинические проявления и осложнения. У детей вероятность развития симптомов ниже, чем у взрослых. Только у 40-50% людей, инфицированных С. burnetii, развиваются симптомы. Исторически различают 2 формы манифестного заболевания. Острая ку-лихорадка, более правильное современное название — первичная ку-лихорадка, встречается чаще и обычно проявляется как самоограничивающаяся недифференцированная лихорадка/гриппоподобное заболевание с интерстициальным пневмонитом. Стойкая локализованная инфекция С. burnetii может вызвать то, что исторически называлось хронической ку-лихорадкой. У взрослых стойкая локализованная инфекция обычно поражает ССС — собственные сердечные клапаны, особенно те, у которых уже имеется вальвулопатия, протезы клапанов/др. эндоваскулярные протезы. Остеомиелит с ку-лихорадкой встречается реже, но относительно чаще — у детей. Менее распространенные стойкие локализованные инфекции С. burnetii включают лимфаденит, генитальную инфекцию, перикардит.
1. Первичная (острая) ку-лихорадка. Первичная (острая) ку-лихорадка развивается через 3 нед (диапазон 14-39 дней) после контакта с возбудителем. Тяжесть заболевания у детей варьирует от субклинической инфекции до внезапного системного заболевания, характеризующегося высокой ТТ, сильной лобной болью, непродуктивным кашлем, болью в груди, рвотой, диареей, болью в животе, артралгиями, миалгиями. У 40% детей с острой ку-лихорадкой наблюдается лихорадка, у 25% — пневмония/гриппоподобное заболевание, у >10% — менингоэнцефалит и у >10% — миокардит. Др. проявления — перикардит, гепатит, гемофагоцитоз, рабдомиолиз, ГУС. Сыпь, варьирующаяся от пятнисто-папулезных до пурпурных — необычная находка у взрослых с ку-лихорадкой, но она наблюдается у 50% детей.
Озноб и ночная потливость характерны для взрослых с ку-лихорадкой, реже возникают у детей. Важные клинические данные, которые могут создать диагностическую путаницу, включают усталость, рвоту, боль в животе, менингизм. У некоторых пациентов м.б. обнаружены гепатомегалия, спленомегалия.
Обычные лабораторные исследования при острой ку-лихорадке у детей обычно нормальны, но м.б. умеренный лейкоцитоз, тромбоцитопения. До 85% детей имеют умеренно повышенные уровни печеночных трансаминаз в сыворотке крови, которые обычно нормализуются в течение 10 дней. При отсутствии осложнений гипербилирубинемия встречается редко. СРВ умеренно повышен при ку-лихорадке у детей. РОГК отклоняется от нормы у 27% всех пациентов; у детей наиболее частые проявления включают один или несколько двусторонних инфильтратов с ретикулярными отметинами в нижних долях.
Первичная ку-лихорадка у детей обычно проходит самостоятельно: лихорадка сохраняется всего 7-10 дней по сравнению с 2-3 нед у взрослых. Однако сообщалось о тяжелых проявлениях острого заболевания, таких как миокардит, требующий трансплантации сердца, менингоэнцефалит, перикардит, гемофагоцитоз, тромбоз с синдромом антифосфолипидных АТл, рецидивирующее лихорадочное заболевание, продолжающееся несколько месяцев.
Сыпь при Ку-лихорадке
2. Стойкая локализованная инфекция ку-лихорадки. Риск развития стойкой локализованной ку-лихорадки, исторически называемой хронической ку-лихорадкой, сильно коррелирует с возрастом и коморбидным состоянием, таким как повреждение сердечного клапана/иммуносупрессия. Стойкая локализованная инфекция ку-лихорадки редко диагностируется у детей. Обзор выявил только 5 случаев эндокардита, вызванного ку-лихорадкой, и 6 случаев остеомиелита среди детей, ни у одного из которых не было выявлено предрасполагающих иммунных дефицитов. Четыре из пяти случаев эндокардита произошли у детей с ВПС, затронули аортальный, легочный и трикуспидальный клапаны. Четверо из 6 детей с остеомиелитом при ку-лихорадке имели в анамнезе установленный диагноз/клиническую картину, соответствующую идиопатическому хроническому рецидивирующему мультифокальному остеомиелиту. Длительный интервал до постановки диагноза и отсутствие высокой ТТ — обычное явление в педиатрических случаях стойкой локализованной инфекции ку-лихорадки — исторически хронической ку-лихорадки.
Хотя эндокардит при ку-лихорадке часто приводит к смерти (23-65% случаев) у взрослых, о смертности детей не сообщалось. Эндокардит, связанный с персистирующей/хронической ку-лихорадкой, может возникать спустя месяцы и годы после острой инфекции и может возникать в отсутствие признанной острой ку-лихорадки и в отсутствие клинически признанной вальвулопатии. Сообщалось также о хроническом гепатите.
е) Лабораторные данные. Лабораторные особенности у детей с хронической ку-лихорадкой недостаточно изучены. У взрослых — часто увеличена СОЭ >20 мм/час (80% случаев), гипергаммаглобулинемия (54%), гиперфибриногенемия (67%). У детей наличие Hb в >50% случаев, ЦИК в 90% свидетельствует об аутоиммунном процессе. Наличие АТл к тромбоцитам, АТл к гладкой мускулатуре, антимитохондриальных АТл, циркулирующих антикоагулянтов, положительных прямых тестов Кумбса, антифосфолипидных АТл также предполагает эту возможность.
ж) Диагностика и дифференциальная диагностика. Ку-лихорадка у детей диагностируется редко, но чаще имитирует др. респираторные детские инфекции. Ее следует предполагать у детей с гриппоподобным заболеванием, инфекцией нижних/верхних ДП, лихорадкой неизвестного происхождения, миокардитом, менингоэнцефалитом, эндокардитом с отрицательным посевом/рецидивирую-щим остеомиелитом, у проживающих в сельской местно-сти/находящихся в непосредственной близости, имеющих контакт с домашним скотом, кошками, продуктами животного происхождения.
Диагноз первичной (острой) ку-лихорадки наиболее легко и часто подтверждается тестированием сывороток острой фазы и выздоравливающих (с интервалом 3-6 нед), которые показывают 4-кратное увеличение титров АТл IgG к АГн С. burnetii фазы II в реакции непрямой флуоресценции. АТл-ответ II фазы на С. burnetii появляется первым, и он выше, чем АТл-ответ I фазы. Уровень АТл к IgG фазы II может оставаться повышенным в течение месяцев и лет, независимо от начальных симптомов/их отсутствия. Напротив, стойкая локализованная (хроническая) ку-лихорадка характеризуется титром АТл IgG фазы I >800, сохраняющийся в течение >6 мес, как это происходит при эндокардите ку-лихорадки у пациентов с пороком клапанов сердца. Возможны перекрестные реакции с АТл к легионеллам и бартонеллам.
Хотя посев считается «золотым стандартом», чувствительность (по сравнению с комбинированным стандартом, включающим серологические исследования и ПЦР) низкая. С. burnetii культивировали в кл. тканевых культур, которые могут стать положительными в течение 48 ч, но изоляция и тестирование на чувствительность С. burnetii к АБ следует проводить только в строгих условиях биологической безопасности. Тестирование с помощью ПЦР может проводиться в образцах крови, сыворотки и тканей, доступно только в некоторых общедоступных центрах, референсных/исследовательских лабораториях. ПЦР показана пациентам с неоднозначными титрами, как при ранней инфекции. ПЦР обычно остается положительной в течение 7-10 дней после острой инфекции. Чувствительность была улучшена за счет методов реального времени и использования повторяющихся последовательностей в качестве целей. Кроме того, использовалось иммуногистохимическое окрашивание, но оно не всегда доступно. ПЦР следует проводить до/вскоре после начала лечения.
ПЦР также может подтвердить серологический диагноз эндокардита у нелеченных пациентов. Генотипирование используется в эпидемиологических исследованиях для подтверждения источника инфекции. ДД зависит от клинической картины. У пациентов с респираторными заболеваниями следует учитывать Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila pneumoniae, легионеллез, орнитоз, вирусную инфекцию Эпштейна-Барр.
У пациентов с гранулематозным гепатитом, туберкулезными, нетуберкулезными микобактериальными инфекциями, сальмонеллезом, висцеральным лейшманиозом, токсоплазмозом, болезнью Ходжкина, моноцитарным эрлихиозом, гранулоцитарным анаплазмозом, бруцеллезом, ауто-царапинной болезнью (бартонеллезной болезнью) ку-лихорадка также может являться предметом ДД-поиска. Эндокардит с отрицательной культурой предполагает наличие инфекции Brucella, Bartonella, НАСЕК (Haemophilus, Aggregatibacter, Cardiobacterium hominis, Eikenella corrodens, Kingella), частично вылеченного бактериального эндокардита, небактериального эндокардита/ потенциально неинфекционных воспалительных состояний, включая хронический рекуррентный мультифокальный остеомиофокальный синдром.
з) Лечение. Выбор подходящей АБТ для детей затруднен из-за отсутствия тщательных исследований, ограниченного терапевтического окна для ЛС, которые, как известно, являются эффективными, и потенциальной продолжительности терапии, необходимой для предотвращения рецидива.
Большинство педиатрических пациентов с ку-лихорадкой имеют самопроизвольно проходящее заболевание, которое выявляется только при ретроспективной серологической оценке. Однако, чтобы предотвратить возможные осложнения, следует рассмотреть возможность лечения пациентов с острой ку-лихорадкой в течение 3 дней с момента появления симптомов, т.к. терапия, начатая более чем через 3 дня после начала заболевания, мало влияет на течение острой ку-лихорадки. Поскольку подтверждающее тестирование на ранней стадии острой инфекции невозможно, т.к. тетрациклин и доксициклин м.б. связаны с обесцвечиванием зубов у детей <9 лет, эмпирическая терапия оправдана у пациентов с клинически подозреваемой ку-лихорадкой в возрасте >8 лет/с высоким риском тяжелого заболевания. Доксициклин (4 мг/кг в сутки внутрь или в/в, разделенные Q12H; максимум 200 мг/сут) — ЛП выбора, курс — 2 нед.
В группу высокого риска входят госпитализированные дети/страдающие тяжелым заболеванием, дети с диагнозом, установленным после продолжительных (>2 нед) некупированных симптомов, дети с уже существующим пороком клапанов сердца/с ослабленным иммунитетом. Поскольку изменение цвета зубов зависит как от дозы, так и от продолжительности лечения, и немногим детям требуется несколько курсов.
Детей младшего возраста с легкой ку-лихорадкой можно лечить 5-дневным курсом доксициклина, а затем 14-дневным [триметоприм + сульфаметоксазола], если симптомы сохраняются. Во время беременности ку-лихорадку лучше всего лечить [триметоприм + сульфаметоксазолом]. Фторхинолоны также эффективны, и успех при комбинации фторхинолона и рифампицина также достигается при длительной терапии (16-21 день). Макролиды, включая эритромицин и кларитромицин, — менее эффективные альтернативы.
При стойкой очаговой ку-лихорадке, особенно при эндокардите, чаще всего у взрослых, терапия в течение 18-36 мес является обязательной. В настоящее время рекомендованная схема лечения эндокардита при ку-лихорадке — комбинация доксициклина и гидроксихлорохина в течение >18 мес. Пациентам с СН может потребоваться замена клапана. Терапия γ-интерфероном использовалась в качестве дополнительной терапии трудноизлечимой ку-лихорадки.
и) Профилактика. Обнаружение заболевания среди домашнего скота/др. домашних животных должно являться предупреждением для населения о риске заражения человека аэрозольным путем в радиусе 15 км. Молоко из зараженного стада необходимо пастеризовать при температуре, достаточной для уничтожения С. burnetii. С. burnetii устойчива к существенным условиям окружающей среды, но м.б. инактивирована р-ром, содержащим 1% лизола, 1% формальдегида/5% водорода пероксида («Перекиси водорода»). Особых мер изоляции не требуется, т.к. передача от человека к человеку случается редко, за исключением случаев, когда др. контактируют с плацентой инфицированного пациента. Имеется вакцина, обеспечивающая защиту рабочих скотобойни от ку-лихорадки не менее 5 лет.
Поскольку вакцина является сильно реактогенной и не проводились испытания на детях, ее следует использовать только в том случае, когда существует крайний риск вспышек заболевания. Групповые заболевания, вызванные интенсивным естественным воздействием, напр. на бойнях/на фермах, хорошо известны. Групповые заболевания, которые происходят в отсутствие такого воздействия, следует расследовать как потенциальный акт биотерроризма.
