Условная вероятность наследственного заболевания. Пример расчета - байесовского анализа
Для того чтобы проиллюстрировать значимость байесовского анализа, рассмотрим родословные, показанные на рисунке. В семье А мать II-1 — облигатная носительница Х-сцепленного заболевания, гемофилии, поскольку ее отец был болен. Ее риск передать мутантный аллель фактора VIII (F8), вызывающий гемофилию, —1/2, и то, что у нее уже родились четыре здоровых сына, этот риск не уменьшает. Таким образом, риск, что консультирующаяся (Ш-5) — носитель мутантного аллеля F8, равен 1/2, поскольку она — дочь заведомого носителя.
В семье Б мать консультирующейся (II-2) может быть, а может и не быть носительницей мутантного аллеля F8, унаследованного от своей матери, I-1. Если бы III-5 была единственным ребенком, риск носительства был бы 1/2 (риск носительства у ее матери) х 1/2 (ее собственный риск унаследовать мутантный аллель от матери) = 1/4. Пока не проведено исследование III-5 непосредственно на наличие мутантного аллеля, мы не можем достоверно сказать, носитель она или нет.
В то же время в этом случае важно, что III-5 имеет четверых здоровых братьев, поскольку каждый раз, когда II-2 рожала сына, шанс, что он будет здоров, составлял только 1/2, если бы II-2 была носителем, и единичную вероятность, что сын будет здоровым в случае, если она не носитель. С рождением каждого сына II-2 фактически проверяла свой статус носительства, находясь в 50% риске родить больного мальчика. Наличие четырех здоровых сыновей позволяет предполагать, что мать может не быть носителем.
Байесовский анализ допускает использовать косвенную информацию этого типа в расчете вероятности носительства, таким образом модифицируя риск консультирующегося иметь больного ребенка. Как будет показано в следующем разделе, этот риск значительно ниже 25%.
Чтобы перевести это интуитивное впечатление в фактическое вычисление риска, необходимо провести вычисление вероятности по Байесу. Сначала нужно указать все возможные альтернативные генотипы, потенциально присутствующие в родословной. В этом случае есть три сценария, отражающих различные комбинации альтернативных генотипов:
• А. II-2 — носитель, но консультирующася — нет;
• Б. II-2 и консультирующася — обе носители;
• В. II-2 — не носитель, это подразумевает, что консультирующася также не может иметь мутантный аллель.
Почему мы не рассматриваем возможность, что консультирующаяся — носитель, если II-2 — нет? Мы не рассматриваем такой вариант, поскольку для этого должны независимо произойти две мутации в том же гене в той же семье, одна, унаследованная пробандами, и новая мутация у консультирующейся, событие настолько маловероятное, что его можно не учитывать.
Сначала изобразим три возможных сценария в виде родословных и укажем вероятности носительства II-2. Это называется априорной (предшествующей) вероятностью, поскольку зависит от риска носительства мутантного аллеля, унаследованного от известного носителя, I-1, и она не модифицирована (не «обусловлена») собственной историей.
Затем под каждым сценарием напишем вероятность того, что индивидуумы III-1-III-4 здоровы. Эти вероятности отличаются в зависимости от того, носитель III-2 или нет. Если она носитель (ситуации А и Б), тогда вероятность, что индивидуумы III-1 — Ш-4 окажутся здоровыми, равна вероятности, что каждый не унаследовал мутантный аллель F8, составляющая S для каждого сына, или (1/2) для всех четырех.
В ситуации В, II-2 — не носитель, так что шанс, что ее четыре сына будут здоровыми, равен 1, поскольку II-2 не имеет мутантного гена F8, чтобы передать его любому из них. Эти вероятности называются условными, поскольку отражают вероятность болезни при условии, что II-2 — носитель.
Аналогично укажем вероятность того, что консультирующаяся (III-5) — носитель. В случае А она не унаследовала мутантный аллель от матери с вероятностью 1/2. В случае Б она унаследовала мутантный аллель (вероятность = 1/2).
В случае В, так как ее мать не носитель, то III-5 имеет около 100% шанс не быть носителем. Перемножим предшествующую и условную вероятность, чтобы получить совместные вероятности для каждой ситуации, А, Б и В.
Наконец, нужно определить, какая доля общей совместной вероятности представлена каждым сценарием — это называется апостериорной вероятностью для каждой из трех ситуаций. Поскольку консультирующаяся — III-5, и она хочет узнать ее риск носительства, нам нужна апостериорная вероятность ситуации Б, равная: (1/64)/(1/64+1/64+1/2)=3%.
Если мы хотим узнать вероятность носительства у II-2, мы добавляем апостериорные вероятности двух ситуаций, когда она — носитель, А и Б, и получим риск 1/17=6%. Для каждого последующего ребенка без болезни, рожденного II-2 в семье Б, вероятность носительства у III-5 снижается, поскольку изменяется совместная вероятность и, следовательно, апостериорная вероятность того, что II-2 — носитель.
Аналогично, если бы III-5 также имела здоровых сыновей, риск ее носительства также мог бы быть модифицирован байесовским расчетом. Тем не менее, если бы II-2 имела больного ребенка, тогда она — носитель, и риск для III-5 становится 1/2. Так же, если III-5 имела бы больного ребенка, тогда она облигатный носитель, и байесовский анализ больше не нужен.
Байесовский анализ может показаться простым статистическим манипулированием. Тем не менее анализ позволяет генетическому консультанту количественно определять то, что кажется интуитивно вероятным из родословной: то, что консультирующаяся имеет четверых здоровых братьев, поддерживает гипотезу, что ее мать — не носитель.
После проведенного анализа конечный риск носительства может использоваться в генетическом консультировании. Риск того, что первый ребенок консультирующейся будет иметь гемофилию, равен 1/34 х 1/4, или менее 1%. Этот риск значительно ниже априорной вероятности, рассчитанной без учета генетической информации, предоставленной ее братьями.
