Генетика
  Домой Медицинский фото атлас Психология отношений Медицинские видео ролики Медицинская библиотека Консультация врача  
Генетика:
Генетика
Аномалии хромосом
Биология клетки
Генетика врожденных пороков
Генетика рака - опухолей
Молекулярная генетика
Цитогенетика - исследование хромосом
Лечение наследственных болезней
Фармакогенетика
Рекомендуем:
Необходимое:
Книги по медицине
Видео по медицине
Фотографии по медицине
Консультации врачей
Форум
 

Условная вероятность летальных Х-сцепленных заболеваниях. Пример расчета

Поскольку все тяжелые Х-сцепленные заболевания проявляются у гемизиготных мужчин, изолированный случай (при отсутствии семейного анамнеза) такого заболевания может представлять как новую мутацию в гене (в этом случае мать не является носителем), так и унаследованный мутантный аллель от здоровой матери-носительницы (игнорируем небольшой, но существующий шанс мозаицизма по мутации у матери).

Оценка риска повторения зависит от знания вероятности носительства. При этом также может использоваться байесовский анализ для оценки риска носительства Х-сцепленного летального заболевания, например мышечной дистрофии Дюшенна или недостаточности ОТК.

Рассмотрим семью с риском мышечной дистрофии Дюшенна, показанную на рисунке. Консультирующаяся, III-2, хочет знать ее риск носительства. Возможны три сценария, каждый с совершенно разным риском для семьи:
• А. Заболевание у III-1 может быть результатом новой мутации. В этом случае его сестра и тетя по матери имеют незначительный риск носительства.
• Б. Его мать, II-1, — носитель, но в результате новой мутации. В этом случае его сестра (III-2) имеет риск носительства 1/2, но его тетя не могла унаследовать ген от здоровой бабушки, I-1.
• В. Его мать — носительница, унаследовавшая мутантный аллель от матери (I-1). В этом случае все женщины имеют риск носительства 1/2 или 1/4.

расчет вероятности летального Х-сцепленного заболевания

Можем ли мы использовать условную вероятность, чтобы определить риск носительства для родственников III-1 женского пола в этой родословной? Если мы попытаемся сделать это, как мы делали в случае семьи с гемофилией на рисунке, что нужно брать в качестве априорной вероятности того, что I-1 — носительница? Родословная не дает дополнительной информации как в примере с гемофилией, чтобы вычислить априорную вероятность.

Тем не менее мы можем использовать некоторые простые предположения для оценки априорной вероятности.

Теперь мы можем использовать величину 4u как априорную вероятность того, что женщина — носительница Х-сцепленного летального заболевания. При расчете вероятности носительства для II-1 мы игнорируем женских родственников II-3 и III-2, поскольку о них отсутствует какая-либо информация, например фенотип, лабораторное обследования или репродуктивный анамнез.
• В случае А, III-1 — новая мутация с вероятностью р. Его мать и бабушка — не носители, с вероятностью 1-4u =1. Совместная вероятность равна uxlxl=p.
• В случае В, I-1 и II-1 — обе носительницы. Как показано в блоке, вероятность того, что 1-1 — носительница, равна априорной вероятности 4ц. Вероятность для II-1 унаследовать мутантный аллель от матери равна 1/2. Кроме того, шанс, что II-1 передала мутантный аллель своему больному сыну, также равна 1/2. Следовательно, совместная вероятность — 4uх1/2х1/2=u.
• В случае Б, I-1 определена как не носительница, поэтому II-1 — результат материнской или отцовской новой мутации. Вероятность того, что женщина будет носителем новой мутации.

расчет вероятности летального Х-сцепленного заболевания

Априорная вероятность того, что женщина в популяции — носительница летального Х-сцепленного заболевания

Предположим, что Н — популяционнаячастота женщин-носительниц летального Х-сцепленного заболевания. Будем считать, что величина Н не изменяется от поколения к поколению.

Предположим, что частота мутаций в этом Х-сцепленном локусе в любой гамете = ui. Будем считать, что u одинакова у мужчин и женщин. Частота мутаций u — небольшое число, в диапазоне от 10-4 до 10-6.

Затем, есть три взаимоисключающих пути, как любая женщина может оказаться носительницей:
• она наследует мутантный аллель от материносительницы = 1/2 х Н или
• она получает новый мутантный аллель от здоровой матери = u или
• она получает новый мутантный аллель от здорового отца = u.

расчет вероятности летального Х-сцепленного заболевания

Вероятность, что женщина — носительница, равна сумма вероятностей, что она унаследовала предшествующую мутацию или получила новую мутацию от матери или отца.
Н=(1/2 х Н) + u + u=Н/2+2u

Решив это уравнение, получаем вероятность для произвольной женщины в популяции оказаться носительницей конкретного Х-сцепленного заболевания = 4u. Обратите внимание, что половина этих 4u, 2u — вероятность того, что она носительница унаследованной, а вторая половина — новой мутации.

Вероятность произвольной женщины в популяции не оказаться носительницей — 1-4u = 1 (так как д — очень небольшое число) равна u+u=2u (но не 4u), поскольку в этом сценарии мы определяем, что 1-1 — не носитель. Следовательно, совместная вероятность равна 2uх1/2=u.

Теперь легко вычислить апостериорные вероятности, равные 1/3 для каждого сценария. Больной мальчик имеет 1/3 шансов новой мутации (ситуация А), поскольку его мать II-1 — носительница как в случае Б, так и в случае В, и, следовательно, имеет вероятность 1/3+1/3=2/3 быть носителем. Бабушка, I-1, — носитель только в случае В, и ее риск носительства равен 1/3.

расчет вероятности летального Х-сцепленного заболевания

Зная риск для основных индивидуумов в родословной, мы можем вычислить риск носительства для родственников женского пола II-3 и III-2. Риск для III-2 — 1/2 х (вероятность носительства у II-1) = 1/2x2/3=1/3. Риск, что II-3 - носитель — 1/2 х (вероятность носительства у I-1) = 1/2x1/3=1/6. Во всех этих вычислениях мы игнорируем небольшую, но очень реальную возможность полового мозаицизма.

Это достоверный метод вычисления условных вероятностей, но он может оказаться трудоемким, если есть много индивидуумов с неизвестным генотипом, поскольку число сценариев родословной возрастает с каждым добавленным членом. Предположим, что в родословной на рисунке каждая женщина II-3 и III-2 имеет по два здоровых сына. Теперь имеются дополнительные фено-типические данные (здоровое мужское потомство), которые изменяют их риски носительства.

Количество ситуаций, требующих анализа, увеличивается с трех до семи; ситуация Б на рисунке разделяется на Б1 и Б2, в зависимости от того, унаследовала ли III-2 мутантный аллель от матери, а ситуация В — на четыре варианта (В1-В4), с учетом возможного наследования мутантного аллеля от матери у II-3 и III-2.

С учетом этой дополнительной информации вероятность, что III-2 — носитель, равна апостериорному риску для ситуаций Б2, ВЗ, и В4 =13/129=10%. При некоторой практике табличный метод позволяет проводить вычисления быстрее, не рисуя все родословные.

- Читать далее "Расчет вероятности заболевания с неполной пенетрантностью. Пример"


Оглавление темы "Генетическое консультирование":
  1. Условная вероятность наследственного заболевания. Пример расчета - байесовского анализа
  2. Условная вероятность летальных Х-сцепленных заболеваниях. Пример расчета
  3. Расчет вероятности заболевания с неполной пенетрантностью. Пример
  4. Расчет вероятности заболевания с поздним началом - болезни Паркинсона
  5. Диагностика риска развития миодистрофии Дюшенна. Методы
  6. Диагностика риска развития муковисцидоза. Методы
  7. Метод сцепления маркеров для обнаружения наследственных болезней - мутаций
  8. Анализ сцепления при мышечной дистрофии Дюшенна. Пример
  9. Генетическое консультирование повторения многофакторных болезней. Рекомендации
  10. Генетическое консультирование при кровнородственном браке - браке между родственниками. Рекомендации
Загрузка...

   
MedUniver.com
ICQ:493-344-927
E-mail: reklama@meduniver.com
   

Пользователи интересуются:

Будем рады вашим вопросам и отзывам:

Полная версия сайта