Генетика
  Домой Медицинский фото атлас Психология отношений Медицинские видео ролики Медицинская библиотека Консультация врача  
Генетика:
Генетика
Аномалии хромосом
Биология клетки
Генетика врожденных пороков
Генетика рака - опухолей
Молекулярная генетика
Цитогенетика - исследование хромосом
Лечение наследственных болезней
Фармакогенетика
Рекомендуем:
Необходимое:
Книги по медицине
Видео по медицине
Фотографии по медицине
Консультации врачей
Форум
 

Инактивация X-хромосомы: варианты, механизмы

Анеуплоидия по Х-хромосоме — одна из наиболее частых онтогенетических аномалий. Относительная устойчивость кариотипа человека к хромосомным аномалиям Х-хромосомы может объясняться инактивацией Х-хромосомы, процессом, эпигенетически подавляющим большинство генов в одной из двух Х-хромосом у женщин, не давая им производить какие-либо продукты. Здесь мы обсудим хромосомный и молекулярный механизмы инактивации Х-хромосомы.

Инактивация Х-хромосомы. Теория инактивации Х-хромосомы гласит, что в соматических клетках здоровых женщин (но не у мужчин) одна Х-хромосома инактивируется в начале эмбрионального развития, уравнивая таким образом экспрессию генов этой хромосомы у двух полов. В нормальных женских клетках выбор инактивируемой Х-хромосомы произволен, а затем поддерживается в каждом клоне клетки.

Таким образом, женщины мозаичны по экспрессии Х-сцепленных генов; некоторые клетки экспрессируют аллели, унаследованные от отца, другие клетки — от матери. Этот образец экспрессии генов отличает большинство Х-сцепленных генов от импринтируемых генов (также экспрессирующих только один аллель, но определяемых родительским началом не случайно), а также от большинства аутосомных генов, экспрессирующих оба аллеля.

Хотя неактивная Х-хромосома сначала была обнаружена цитологически по присутствию гетерохроматиновой массы (названной тельцем Барра) в интерфазных клетках, существует много эпигенетических характеристик, различающих активные и неактивные Х-хромосомы. Проливая свет на механизмы Х-инактивации, эти особенности могут быть диагностически значимыми для установления неактивной Х-хромосомы в клиническом материале.

Хромосомные характеристики Х-инактивации:
- Инактивация большинства генов, расположенных на неактивной Х-хромосоме
- Произвольный выбор одной из двух Х-хромосом в женских клетках

- Неактивная Х-хромосома:
а) гетерохроматиновая (тельце Барра)
б) поздно реплицируется в S фазе
в) экспрессирует XIST-PHK
г) связана с модификациями гистона macroH2A в хроматине

инактивация X-хромосомы

Область промотора многих генов в неактивной Х-хромосоме существенно модифицируется присоединением метильной группы к цитозину при действии фермента ДНК-метилтрансферазы. Как уже упоминалось в контексте геномного импринтинга в главе 5, такое метилирование ДНК связано с CpG динуклеотидами и приводит к неактивному состоянию хроматина. Дополнительные различия между активными и неактивными Х-хромосомами связаны с гистоновым кодом и оказались существенной частью механизма Х-инактивации.

Например, содержание варианта гистона macroH2A очень возрастает в неактивном хроматине Х-хромосом и позволяет различить две хромосомы в женских клетках.

У пациентов с дополнительными Х-хромосомами все Х-хромосомы, кроме одной, инактивируются. Таким образом, все диплоидные соматические клетки как у мужчин, так и у женщин, имеют единственную активную Х-хромосому, независимо от общего числа Х- или Y-хромосом.

Хотя инактивация Х-хромосомы, несомненно, является хромосомным феноменом, не все гены в Х-хромосоме подвергаются инактивации. Расширенный анализ экспрессии почти всех генов Х-хромосомы показал, что по крайней мере 15% генов избегают инактивации и экспрессируются как в активных, так и неактивных Х-хромосомах . Кроме того, еще для 10% генов показана переменная инактивация; т.е. они избегают инактивации у одних женщин, но инактивируются у других.

Примечательно, что эти гены не распределены произвольно по Х-хромосоме: большинство генов, избегающих инактивации, расположены на плече Хр (до 50%), по сравнению с Xq (несколько процентов). Данный факт имеет большое значение для генетического консультирования в случаях частичной хромосомной анеуплоидии X, так как дисбаланс генов на Хр может иметь большее клиническое значение, чем дисбаланс Xq.

Центр Х-инактивации и ген XIST

При исследованиях структурно аномальных инактивированных Х-хромосом был картирован центр Х-инактивации в проксимальном отделе Xq, в полосе Xql3. Центр Х-инактивации содержит необычный ген XIST (англ. Xinactivate specific transcripts; специфическая транскрипция инактивированной Х-хромосомы), оказавшийся ключевым управляющим локусом Х-инактивации. Ген XIST имеет новую характеристику: он экспрессируется только в аллеле на неактивной Х-хромосоме; он отключен на активной Х-хромосоме как в мужских, так и в женских клетках.

Хотя точный способ действия гена XIST неизвестен, Х-инактивация не может происходить в его отсутствие. Продукт XIST — некодирующая белок РНК, остающаяся в ядре в тесной ассоциации с неактивной Х-хромосомой и тельцем Барра.

Неслучайная инактивация Х-хромосомы

Х-инактивация в норме происходит в женских соматических клетках случайным образом и приводит к мозаицизму по двум популяциям клеток, экспрессирующих аллели одной или другой Х-хромосомы. Тем не менее существуют исключения из этого правила, когда в кариотипе имеются структурно аномальные Х-хромосомы. Например, почти у всех пациентов с несбалансированными структурными аномалиями Х-хромосомы (включая делеции, дупликации и изохромосомы) структурно аномальная хромосома всегда неактивна, что, вероятно, отражает вторичный отбор против генетически несбалансированных клеток, которые могли бы привести к значимым клиническим аномалиям.

Из-за преимущественной инактивации аномальной Х-хромосомы такие аномалии Х-хромосомы имеют меньшее влияние на фенотип, чем аналогичные аномалии аутосом, и, следовательно, более часто обнаруживаются.

Неслучайную инактивацию наблюдают также в большинстве случаев транслокаций X на аутосому. Если такая транслокация сбалансирована, избирательно инактивируется нормальная Х-хромосома, и две части транслоцированной хромосомы остаются активными, вероятно, снова отражая отбор против клеток с неактивированными аутосомными генами. В несбалансированном потомстве сбалансированного носителя, тем не менее, присутствует только продукт транслокации, несущий центр Х-инактивации, и такая хромосома неизменно инактивируется; нормальная Х-хромосома всегда активна.

Эти неслучайные образцы инактивации имеют общий эффект снижения, хотя и не всегда устранения, клинических последствий конкретного хромосомного дефекта. Поскольку образцы Х-инактивации хорошо согласуются с клиническим результатом, определение цитогенетическим или молекулярным анализом индивидуального образца Х-инактивации показано во всех случаях транслокации X и аутосом.

Одна закономерность, иногда наблюдающаяся у сбалансированных носителей транслокаций Х-хромосомы на аутосому, проявляется тем, что сам разрыв может вызывать мутации, нарушая ген в точке транслокации. Единственная нормальная копия конкретного гена инактивируется в большинстве или всех клетках из-за неслучайной инактивации нормальной Х-хромосомы, таким образом приводя к экспрессии у женщины сцепленного с полом признака, обычно наблюдающегося только у гемизиготных мужчин.

Выявлено несколько Х-сцепленных генов, когда типичный фенотип сцепленного с полом состояния обнаруживали у женщин с доказанной транслокацией Х-хромосомы на аутосому. Главный клинический вывод из этой информации — если женщина проявляет сцепленный с полом фенотип, обнаруживаемый обычно только у мужчин, показан хромосомный анализ с высоким разрешением. Обнаружение сбалансированной транслокации может объяснить фенотипическую экспрессию и выявить вероятную позицию гена на карте Х-хромосомы.

- Читать далее "Х-сцепленнная умственная отсталость: признаки, фенотип"


Оглавление темы "Хромосомные патологии":
  1. Синдром кошачьего крика: признаки, фенотип
  2. Геномные болезни. Особенности микроделеционных и дупликационных синдромов
  3. Половые хромосомы. Особенности Y-хромосом
  4. Эмбриология репродуктивной системы. Особенности дифференциации половых органов
  5. Ген определения пола SRY: структура, аномалии
  6. Аномалии генов Y-хромосомы как причина мужского бесплодия. Особенности
  7. Инактивация X-хромосомы: варианты, механизмы
  8. Х-сцепленнная умственная отсталость: признаки, фенотип
  9. Аномалии половых хромосом: варианты, частота встречаемости
  10. Синдром Кляйнфелтера (47,XXY): признаки, фенотип
Загрузка...

   
MedUniver.com
ICQ:493-344-927
E-mail: reklama@meduniver.com
   

Пользователи интересуются:

Будем рады вашим вопросам и отзывам:

Полная версия сайта