Леводопа при болезни Паркинсона. Комбинирование леводопы
Леводопу используют вместо дофамина (последний не проникает через гематоэнцефалический барьер) для увеличения содержание дофамина в полосатом теле. Леводопа — предшественник, из которого путем декарбоксилирования образуется дофамин. Леводопа проникает через гематоэнцефалический барьер, подвергается декарбоксилированию и увеличивает содержание дофамина, что позволяет противостоять чрезмерной стриарной холинергической активности и восстановить равновесие между этими системами.
Леводопа быстро абсорбируется из тонкой кишки активной транспортной системой для ароматических аминокислот. Его абсорбции могут мешать диетические ароматические аминокислоты, повышенная желудочная кислотность, замедление эвакуации желудочного содержимого и присутствие пищи. Пиковые концентрации в плазме достигаются через 1-2 час после приема дозы препарата. Период полувыведения в плазме — 1-3 час из-за интенсивного метаболизма в стенке кишечника. Леводопа также метаболизируется в крови и периферических тканях, и только 1% назначенной дозы достигает мозга. Дофамин — главный периферический продукт метаболизма леводопы, который ответственен за большинство периферических неблагоприятных эффектов леводопы. Другие продукты метаболизма — гомованиловая и 3,4-дигидрофенилуксусная кислоты. Периферический метаболизм леводопы означает, что для получения терапевтических эффектов в мозге нужно назначать большие дозы, но такие дозы вызывают много неблагоприятных эффектов.
Периферические побочные эффекты леводопы можно уменьшить комбинацией с периферическим ингибитором дофадекарбоксилазы или одновременным назначением домперидона или селегилина. Побочные эффекты можно уменьшить, комбинируя леводопу с периферическим ингибитором дофа-декарбоксилазы типа карбидопы или бенсера-зида. Оба препарата уменьшают периферический метаболизм леводопы так, что ее можно использовать в более низких дозах.
Ни карбидопа, ни бенсеразид не проникают через гематоэнцефалический барьер, следовательно, они блокируют метаболизм только на периферии.
Однако эта комбинация препаратов не только максимализирует терапевтические эффекты леводопы, но и усиливает нежелательные центральные эффекты дофамина. Дополнительно назначенный пиридоксин (витамин В6), который обычно увеличивает периферический метаболизм леводопы, не мешает терапевтической эффективности лекарственной комбинации.
Некоторые из периферийных неблагоприятных эффектов леводопы также можно уменьшить назначением дофаминергического антагониста D2-рецепторов домперидона, который не проникает через гематоэнцефалический барьер.
Селегилин, ингибитор МАО, который селективно блокирует МАОв, можно использовать для селективного ингибирования метаболизма в мозге. МАОв — преобладающая изоформа МАО, ответственная за метаболизм дофамина в головном мозге (МАОА преобладает на периферии). В отличие от неселективных ингибиторов МАО, селегилин не ингибирует периферический метаболизм тира-мина и, таким образом, стимулирует «сырную реакцию» (см. ранее). Хотя селегилин используют главным образом с леводопой, для пролонгирования и усиления центральных дофаминергических эффектов селегилин можно применять как монотерапию на ранних стадиях паркинсонизма, чтобы замедлить прогрессирующую потерю дофаминергических нейронов в базальном ганглии.
Другой терапевтический подход к усилению центральных эффектов леводопы включает назначение ингибиторов катехол-О-метилтрансферазы (например, энтакапон, толкапон). Эти средства предотвращают превращение леводопы в 3-0-метилдопу, что проявляется у обоих лекарств периферически, а у толкапона, который проникает через гематоэнцефалический барьер, — центрально.
