Атаксия-телеангиэктазия у ребенка. Иммунодефицит при мутации генов рецепторов ИФН
Сложный синдром атаксии-телеангиэктазии включает нарушения со стороны иммунной, нервной и эндокринной систем, печени и кожи.
В основе синдрома атаксии-телеангиэктазии лежит мутация гена, картированного на длинном плече хромосомы 11 (участок q22-23). Этот ген в настоящее время клонирован, и получил название мутации атаксии-телеангиэктазии (ATM). Ген ATM кодирует ДНК-зависимую протеинкиназу, локализованную преимущественно в ядре и участвующую в проведении митогенного сигнала, мейотической рекомбинации и регуляции клеточного цикла. Клетки больных и гетерозиготных носителей дефекта обладают повышенной чувствительностью к ионизирующей радиации; в них нарушена репарация ДНК и часто встречаются хромосомные аномалии.
Как правило, обнаруживается умеренное ослабление пролиферативного ответа Т- и В-лимфоцитов на митогены in vitro. Процент CD3 и CD4 Т-лимфоцитов несколько снижен, тогда как доля CD8 Т-лимфоцитов нормальна или повышена, а число TCRy/6+ Т-лимфоцитов увеличено. Исследования синтеза иммуноглобулинов свидетельствуют о дефектах как Th-, так и В-клеток. Тимус резко уменьшен, плохо сформирован и не содержит телец Гассаля.
Клинические проявления атаксии-телеангиэктазии. К наиболее отчетливым признакам относятся прогрессирующая мозжечковая атаксия и телеангиэктазии на конъюнктиве и коже. Характерны синуситы и пневмонии, а также нарушения гуморального и клеточного иммунитета. Повышен риск злокачественных новообразований. Атаксию обычно замечают вскоре после того, как ребенок начинает ходить, а к 10-12 годам он оказывается прикованным к инвалидному креслу. Телеангиэктазии появляются в 3-6-летнем возрасте.
Среди нарушений гуморального иммунитета чаще всего обнаруживается изолированный дефицит IgA (50-80% случаев), распад которого ускорен. Уровень IgE и молекулярная масса IgM обычно снижены. Возможно уменьшение концентрации IgG2 и общего уровня IgG. Содержание специфических антител может оставаться нормальным. Синуситы и пневмонии развиваются примерно у 80% больных. Хотя обычно вирусные инфекции не приводят к смерти, ребенок может погибнуть и от ветряной оспы. Злокачественными новообразованиями поражается преимущественно лимфоретикулярная система, но встречаются и аденосаркомы. Частота злокачественных опухолей повышена и среди родственников больного.
Иммунодефицит при мутации генов рецепторов ИФН-у1 и -2 и b1-цепи рецептора ИЛ-12
Примерно в 50% случаев диссеминации инфекции после иммунизации БЦЖ не удается выявить какого-либо специфического иммунодефицита. Впервые на это обратили внимание у 2,5-месячной девочки из Туниса, которая погибла от диссеминированного туберкулеза после прививки БЦЖ, а также у 4 детей на Мальте с диссеминированной атипичной микобактериальной инфекцией. Все эти дети родились от близкородственных браков, и у каждого было обнаружено нарушение продукции ФНО-а макрофагами в ответ на стимуляцию ИФН-у.
Во всех случаях выявлены мутации расположенного на хромосоме 6 (участок q22-q23) гена, который кодирует рецептор 1 ИФН-у (ИФН-yRl). В дальнейшем были найдены и больные с мутациями гена, кодирующего ИФН-yR2. Третий тип дефекта у больных с аналогичным синдромом заключается в мутации гена b1-цепи рецептора ИЛ-12 (ИЛ-12Rb1). ИЛ-12 стимулирует продукцию ИФН-у Т- и NK-клетками, и нарушение их чувствительности к этому интерлейкину снижает выработку ИФН-у. Интересно, что дефицит ИФН-yRl, ИФН-уR2 и ИЛ-12Rb1 повышает восприимчивость больных только к микобактериям, но не к другим инфекционным агентам. Реакции Тh1-клеток у больных остаются нормальными.
Таким образом, подверженность микобактериальной инфекции связана, по-видимому, с нарушением опосредованным ИФН-у ответом клеток только на эти внутриклеточные патогены. Иными словами, ИФН-у необходим для проявления антимикобактериальной активности макрофагов.
