Результаты исследований в принятии клинического решения - кратко с точки зрения внутренних болезней
Не существует такого понятия, как идеальное диагностическое исследование. Результаты исследований предоставляют нам лишь диагностическую, а не реальную вероятность заболевания. Результаты исследований необходимо грамотно интерпретировать, так как они зависят от следующих позиций:
• что считается нормой;
• факторы, не связанные с заболеванием;
• технические аспекты проведения исследования;
• чувствительность и специфичность метода;
• распространенность заболевания в популяции.
а) Нормальные значения. Результаты большинства исследований являются количественными (то есть имеют значения в непрерывной цифровой шкале). Чтобы классифицировать количественные результаты как нормальные или отклоняющиеся от нормы, необходимо определить точку разграничения (cut-off point).
Многие количественные показатели в популяции имеют гауссово, или нормальное, распределение. Под нормальным диапазоном понимают те значения, которые встречаются в популяции в 95% случаев или находятся в интервале на 2 стандартных отклонения выше и ниже среднего значения. Это подразумевает, что 2,5% нормальной популяции будут иметь значения выше, а 2,5% — ниже нормального диапазона.
По этой причине более уместно говорить не о нормальном диапазоне, а о референсном диапазоне (рис. 1).
Рисунок 1. Нормальное распределение и референсный диапазон. Для многих диагностических исследований распределение частоты результатов в нормальной здоровой популяции (красная линия) представляет собой симметричную колоколообразную кривую. Средние значения +2 стандартных отклонения представляют собой результаты для 95% в нормальной популяции и обычно определяют референсный диапазон; 2,5% в нормальной популяции имеют значения выше, а 2,5% — ниже данного диапазона (заштрихованные области). Для некоторых заболеваний (голубая линия) результаты исследований могут совпадать с результатами, полученными в нормальной популяции, или даже с референсным диапазоном. Для других заболеваний (зеленая линия) исследования могут быть более достоверными вследствие отсутствия пересечения между нормой и патологией
Результаты исследований в популяциях лиц, страдающих той или иной патологией, также имеют гауссово распределение с другими средними значениями и стандартными отклонениями. При ряде заболеваний результаты исследований никогда не попадают в нормальный диапазон. Однако при многих других результаты могут попадать в нормальные референсные значения; при этом чем больше разница между полученным показателем и границей референсного диапазона, тем больше вероятность того, что у человека имеется патология.
Тем не менее в медицине также встречаются ситуации, когда нормальные показатели не отражают норму, а при норме встречается отклонение показателей от нормы. Так, нормальный уровень PaCO2 на фоне тяжелого приступа бронхиальной астмы не является нормой и означает, что у пациента развилось жизнеугрожающее состояние. Низкий уровень ферритина у молодой менструирующей женщины совершенно не является признаком болезни. Именно поэтому норма в определенной степени является произвольной.
б) Факторы, влияющие на результаты исследований и не имеющие отношения к заболеваниям. Ряд факторов, не имеющих отношения к самому заболеванию, могут оказывать влияние на результаты исследований:
• возраст;
• этническая принадлежность;
• беременность;
• пол;
• ложные (in vitro) результаты.
В табл. 3 приведено несколько примеров.
в) Субъективные факторы при проведении диагностических исследований. Исследования сами по себе также имеют субъективную составляющую. Это относится к способу проведения исследования. Пациенты должны быть в состоянии адекватно выполнить некоторые тесты, например спирометрию, и если они не могут этого сделать, то это скажется на результатах исследования.
Некоторые исследования очень зависят от профессионализма специалиста, проводящего исследования, а также от комплекции и физического состояния пациента; примером тому служит ультразвуковое исследование (УЗИ) сердца и брюшной полости. Распространенной ошибкой является то, что врачи трактуют результат исследования как «патологии не выявлено», когда в действительности в протоколе указываются технические сложности и невозможность полной визуализации, что более точно следует трактовать как «исследование неинформативно» .
Некоторые состояния носят приступообразный характер. Например, около половины пациентов с эпилепсией имеют нормальную стандартную электроэнцефалограмму. Именно поэтому нормальная электроэнцефалограмма не исключает эпилепсию.
С другой стороны, около 10% пациентов, у которых нет эпилепсии, имеют эпилептиформные изменения на электроэнцефалограмме. Это называется случайной находкой. Случайные находки распространены в медицине, и их частота возрастает с расширением применения более точных методов исследований. Результаты диагностических исследований следует всегда интерпретировать с учетом анамнеза пациента и результатов его физического исследования.
г) Чувствительность и специфичность. Диагностические исследования имеют характеристики, обозначаемые терминами «чувствительность» и «специфичность». Чувствительность — это вероятность получения истинно положительных результатов; специфичность — вероятность получения истинно отрицательных результатов. Даже при использовании очень хорошего теста с чувствительностью 95% будет пропущен 1 человек из 20 с заболеванием. Именно поэтому при каждом исследовании бывают ложноположительные и ложноотрицательные результаты (табл. 4).
Исследование с очень большой чувствительностью способно выявить большинство случаев заболевания, но также приведет к обнаружению отклонений от нормы у здоровых лиц. Таким образом, отрицательный результат будет достоверно исключать наличие заболевания, но положительный результат не будет подтверждать его наличия, что говорит о необходимости проведения дальнейших исследований. Напротив, исследование, обладающее высокой специфичностью, может не выявить значимую патологию, но при полученном положительным результате диагноз будет установлен несомненно.
Все исследования отличаются по своей чувствительности и специфичности, и поэтому врачи должны быть в курсе ограничений, связанных с использованием различных исследований.
При использовании результатов диагностического теста для принятия клинических решений необходим противовес между его чувствительностью и специфичностью.
Например, определение депрессии сегмента ST до 0,5 мм на электрокардиограмме на фоне нагрузочной пробы как отклонение от нормы гарантирует, что очень малое количество случаев ишемической болезни сердца будет пропущено, однако приведет к большому количеству ложноположительных результатов (высокая чувствительность, низкая специфичность). С другой стороны, при точке разграничения в виде депрессии сегмента ST 2,0 мм ишемическая болезнь сердца будет выявлена в большинстве случаев значимой ишемической болезни сердца с гораздо меньшим числом ложноположительных результатов. Этот противовес иллюстрируют кривые, характеризующие данное исследование (рис. 2).
Рисунок 2. Графики характеристик иллюстрируют связь между чувствительностью и специфичностью для конкретного диагностического исследования. Кривая создается путем корректировки пороговых значений, разграничивающих нормальные результаты и отклонения от нормы, расчета степени влияния на чувствительность и специфичность, а затем противопоставления их друг другу. Чем кривая ближе лежит к верхнему левому углу, тем больше данное исследование отвечает характеристике. Красная линия иллюстрирует более значимое с точки зрения получения точных результатов диагностическое исследование, зеленая линия — менее значимое
В этом заключается крайне важный момент: вероятность того, есть ли у человека то или иное заболевание, зависит от предтестовой вероятности, а также от чувствительности и специфичности диагностического исследования. Так, к примеру, представьте, что пожилая женщина упала и ударилась левым бедром. При обследовании выясняется, что бедро очень болит при движении и пациентка не может стоять. Тем не менее рентгенологическое исследование бедренной кости демонстрирует норму. Имеется ли у пациентки перелом?
Чувствительность плановой рентгенографии бедренной кости, проводимой в отделении неотложной помощи при подозрении на перелом бедренной кости, составляет около 95%. Таким образом, пропускается лишь очень небольшой процент переломов. Если наша пациентка имеет остеопороз (или относится к группе риска), испытывает сильную боль в бедре при движении и не может перенести вес тела на больную ногу, то клиническая вероятность перелома бедренной кости велика. С другой стороны, если вероятность остеопороза минимальная, нет боли в бедре при движениях и пациентка способна перенести вес тела, то клиническая вероятность перелома низкая.
Врачи традиционно выносят диагностический вердикт в том случае, если одному подтверждению служит другое. Этот факт носит название условной вероятности. Теорема Байеса (названа в честь английского священника Томаса Байеса, 1702-1761) представляет собой математический способ описания посттестовой вероятности наличия заболевания с помощью комбинации предтестовой вероятности, чувствительности и специфичности. В клинической практике врачи не могут производить сложные математические расчеты для принятия решения в каждом конкретном случае.
С практической точки зрения ответ на вопрос о наличии перелома заключается в том, что у пациента с высокой вероятностью диагноза нормальные результаты исследования не исключают патологического состояния, однако у пациента с низкой вероятностью такой результат делает его крайне маловероятным. Данный принцип отображен на рис. 3.
Рисунок 3. Интерпретация результатов диагностического исследования зависит от вероятности наличия заболевания до проведения теста. В приведенном примере выполняемое диагностическое исследование имеет чувствительность 95% и специфичность 85%. У пациента А имеются очень характерные клинические симптомы, которые делают предтестовую вероятность наличия заболевания, для подтверждения которого используется диагностическое исследование очень высокой — 90%. У пациента В имеются не столь однозначные симптомы, так что предтестовая вероятность оценивается только в 50%. Если результат исследования у пациента А будет отрицательным, то у него все еще будет присутствовать существенный шанс на то, что данное заболевание у него есть; напротив, у пациента В отрицательный результат исследования делает предположительный диагноз крайне маловероятным
Sox et al. высказывают фундаментальное положение, которое описывают как глубокий и тонкий принцип клинической медицины: интерпретация новой информации зависит от предшествующего предположения. Другими словами, интерпретация результата исследования зависит от вероятности наличия заболевания до проведения исследования.
д) Распространенность заболеваний. Давайте решим задачу, которая была поставлена перед группой врачей из Гарварда: если исследование для выявления патологии, распространенность которой составляет 1:1000, характеризуется частотой ложноположительных результатов 5%, то какова вероятность того, что человек, у которого при исследовании получен положительный результат, в действительности страдает заболеванием при условии, что вы ничего не знаете о клинической картине у данного человека? В этом вопросе мы исключили клиническую составляющую и рассматриваем только вопрос распространенности. Ответ на задачу приводится в конце главы.
Прогностическая ценность объединяет чувствительность, специфичность и распространенность. Чувствительность и специфичность являются характеристиками исследования; популяция при этом не имеет значения. Однако мы, врачи, задаемся вопросом: «Какова вероятность того, что человек с положительным результатом исследования действительно имеет заболевание?» Это проиллюстрировано в табл. 5.
Посттестовая вероятность и прогностическая ценность — это не одно и то же. Посттестовая вероятность представляет собой вероятность подтверждения заболевания после получения новой информации по данным результата исследования. Теорема Байеса может использоваться для расчета посттестовой вероятности для пациента в любой популяции. Предтестовая вероятность заболевания определяется врачом; это вердикт, основанный на информации, полученной до проведения исследования.
Прогностическая ценность представляет собой процент пациентов, у которых результаты исследования подтвердили заболевание (или не подтвердили заболевание), она рассчитывается на основании таблицы результатов для отдельно взятой популяции (см. табл. 5). Экстраполировать это значение на другие популяции нельзя. Это важно понимать, поскольку публикуемая информация о характеристиках диагностических исследований может не иметь отношения к другим популяциям.
При определении предтестовой вероятности наличия заболевания клиницисты часто не принимают во внимание его распространенность, и это искажает оценку вероятности наличия заболевания. Для более точной оценки вероятности наличия заболевания у пациента врачи должны опираться на распространенность заболевания в подгруппах, к которым относят пациента, и затем производить корректировку с учетом его индивидуальных особенностей.
е) Неоднозначность результатов. Клинические признаки и диагностические тесты несовершенны. Важно понимать, что врачи часто сталкиваются с неопределенностью. Новая информация, полученная в ходе диагностических исследований, может трактоваться с большей точностью, если неопределенность представляется как вероятность. Однако субъективные оценки вероятности иногда могут быть ненадежными. Как будет сказано в разделе о когнитивных искажениях (см. далее), интуиция может стать источником ошибок.
Знание истинного состояния пациента при принятии клинических решений часто не требуется. Sox et al. утверждают, что существует разница между знанием о наличии заболевания и действием в ситуации, когда есть предположение о его наличии. Желание достоверности в диагностике зависит от возможной расплаты за постановку неправильного диагноза. Различные ситуации требуют разной уверенности в диагнозе перед началом лечения. Как мы объясняем нашу неопределенность с диагнозом в беседе с пациентами, будет обсуждаться далее в этой главе.
Сроки начала лечения зависят от сочетания таких факторов, как риски, связанные с проведением исследования, и соотношения между данными рисками и пользой от предстоящего лечения. Все определяется уравновешиванием данных факторов в какой-то временной точке. Если диагностическое исследование или лечение заболевания характеризуются хорошим эффектом и малым риском для пациента (например, назначение антибиотиков при подозрении на инфекцию мочевыводящих путей), то лечение можно начать в самое ближайшее время.
Напротив, если диагностическое исследование или лечение характеризуется меньшим эффектом или сопряжено с высокими рисками (например, назначение химиотерапии при злокачественной опухоли головного мозга), то требуется большая уверенность в клиническом диагнозе, и в первую очередь в потенциальной пользе лечения. В принципе, если диагностическое исследование не изменит ведения пациента, то следует принять взвешенное решение, нужно ли вообще его проводить.
Подводя итог, следует отметить, что результаты исследований меняют ход наших мыслей, но редко дают однозначные ответы в отношении диагноза. Иногда исследования изменяют вероятность заболевания гораздо в меньшей степени, чем мы на это рассчитываем. Предтестовая вероятность заболевания является ключевой, и она исходит из данных анамнеза и физического исследования пациента в сочетании с глубокими знаниями медицины и пониманием распространенности заболевания при конкретных обстоятельствах или в популяции, к которой относится пациент.
ж) Ответ на задачу. Гарвардская задача. Почти половина опрошенных врачей сказали, что 95%, но они упустили из виду необходимость учета распространенности заболевания. Если 1000 испытуемым будет проведено исследование, то будет получен 51 положительный результат: 50 ложнеположительных и 1 истинно положительный. Шанс того, что у человека с положительным результатом в действительности будет обнаружено данное заболевание, составляет 1/51, то есть около 2%.
