Фармакодинамика - кратко с точки зрения внутренних болезней
Назначение лекарственных средств (ЛС) — основной способ, используемый врачами для восстановления или сохранения здоровья пациентов. ЛС содержат лекарственные вещества (специфические химические молекулы, обладающие фармакологическим действием) либо по отдельности, либо в сочетании с дополнительными лекарственными препаратами.
ЛС также могут содержать другие ингредиенты, не обладающие фармакологическим действием. Положительные эффекты лекарственных препаратов должны сопоставляться с их стоимостью и потенциальными нежелательными явлениями и межлекарственными взаимодействиями. Последние два фактора порой являются следствием неверных клинических решений и ошибок в назначении препаратов.
В настоящее время врач сталкивается с увеличением количества доступных ЛС и лекарственных форм, показаний к их применению, а также сложных схем лечения, применяемых у отдельных пациентов (полипрагмазия, особая проблема в популяции стареющих пациентов). Цель этой и последующих статей на сайте — подробно рассказать о принципах, лежащих в основе надлежащего назначения ЛС (табл. 1).
Врачи должны знать влияние препарата на организм (фармакодинамика) и метаболизм лекарства в организме (фармакокинетика) (рис. 1). Эта глава посвящена наиболее распространенным ЛС, которые представляют собой небольшие синтетические молекулы, однако те же принципы применимы ко все более широко применяемым в настоящее время так называемым биологическим препаратам, включающим пептиды, белки, ферменты и моноклональные антитела.
Рисунок 1. Фармакокинетика и фармакодинамика
а) Мишени и механизмы действия лекарственных средств. Обнаружение современных (селективных) ЛС в организме возможно путем проведения скрининга активности соединений в отношении стимуляции или подавления функции определенной молекулярной мишени, которая должна оказывать благоприятное воздействие при конкретном заболевании (табл. 2).
Другие лекарственные препараты имеют полезные, но менее селективные химические свойства, например хелаторы (применяемые для лечения перегрузки железом или медью), осмотические препараты (используемые в качестве диуретиков при отеке головного мозга) или общие анестетики (которые изменяют биофизические свойства липидных мембран). Перечисленные ниже характеристики взаимодействия лекарственных средств с рецепторами иллюстрируют некоторые важные детерминанты их эффекта.
• Аффинность характеризует способность лекарственного препарата связываться с рецептором и зависит от «молекулярного соответствия» и прочности химической связи. Некоторые взаимодействия между препаратом и рецептором необратимы вследствие очень высокого сродства молекулы к рецептору или изменения молекулярной структуры мишени.
• Селективность характеризует способность лекарственного препарата связываться с конкретной мишенью. Не следует путать селективность с абсолютной специфичностью. Обычно лекарства, действующие на определенный подтип рецептора, оказывают некоторое воздействие и на другие подтипы данного вида рецепторов.
Например, можно выделить подтипы β-адренорецепторов на основании их чувствительности к эндогенному агонисту норэпинефрину (Норадреналину): концентрация норэпинефрина (Норадреналина), необходимая для эффекта бронходилатации (посредством влияния на β2-адренорецепторы), в 10 раз выше, чем для провокации тахикардии (посредством влияния на β1-адренорецепторы). Кардиоселективные β-адреноблокаторы оказывают антиангинальное действие (β1), но могут вызывать бронхоспазм в легких (β2) и противопоказаны пациентам с бронхиальной астмой.
• Агонисты связываются с рецептором, вызывая конформационные изменения, следствием которых является биологический ответ. По мере увеличения концентрации агониста увеличивается доля занятых рецепторов и, следовательно, нарастает биологический эффект. Частичные агонисты активируют рецептор, но не могут оказывать максимальное действие, характерное для полных агонистов, даже когда заняты все доступные рецепторы.
• Антагонисты связываются с рецептором, но не вызывают конформационных изменений, которые инициируют внутриклеточный сигнал. Конкурентный антагонист «соревнуется» с эндогенными лигандами за захват рецепторсвязывающих центров. Таким образом, антагонизм зависит от относительной аффинности (сродства) и концентрации лекарственного препарата и лиганда. Неконкурентные антагонисты ингибируют действие агониста посредством других механизмов (например, влияя на пострецепторную передачу сигналов).
б) Взаимосвязь между дозой и ответом. График зависимости ответа от логарифма дозы препарата обычно представляется в виде сигмоидальной кривой (рис. 2). Дальнейшее увеличение дозы препарата (которое для большинства ЛС пропорционально концентрации препарата в плазме) вызывает усиление реакции, но только в относительно узком окне дозового диапазона.
Рисунок 2. Кривая зависимости ответа от дозы. Зеленая кривая демонстрирует лечебный эффект препарата. Максимальный ответ на кривой соответствует Еmax, а доза (или концентрация) препарата, приводящая к 50% полного эффекта (Еmax/2), — ED50 (или ЕС50). Красная кривая иллюстрирует дозозависимый ответ для наиболее значимых побочных эффектов данного препарата. Они наблюдаются при применении гораздо более высоких доз; соотношение между ED50 для побочного эффекта и для лечебного эффекта называют терапевтическим индексом, показывающим, насколько велик диапазон при выборе дозы, которая обеспечит лечебный эффект, не вызывая при этом нежелательных эффектов. Нежелательные эффекты, возникающие при применении препарата в дозах выше терапевтического диапазона, обычно называют токсическими эффектами, а возникающие при применении препарата в дозах терапевтического диапазона — побочными эффектами; эффекты, возникающие при применении препарата в дозах ниже терапевтического диапазона, являются эффектами гиперчувствительности
Дальнейшее увеличение дозы за пределами этого диапазона дает незначительный дополнительный эффект. При сравнении разных ЛС используются следующие характеристики ответа на применение препарата.
• Эффективность характеризует ту степень, в которой ЛС может вызывать специфический целевой ответ, в ситуации, когда все доступные рецепторы или центры связывания уже заняты (то есть Emax на кривой зависимости ответа от дозы). Полный агонист может вызвать максимальный ответ, на который способен рецептор, в то время как частичный агонист того же рецептора будет иметь более низкую эффективность.
Терапевтическая эффективность характеризует влияние ЛС на достижение желаемой биологической конечной точки и может использоваться для сравнения ЛС, которые действуют посредством различных фармакологических механизмов (например, петлевые диуретики вызывают больший диурез, чем тиазидные диуретики и, следовательно, обладают более высокой терапевтической эффективностью).
• Активность описывается количеством препарата, необходимым для достижения заданного ответа. Более активные лекарственные препараты оказывают биологические эффекты при применении в более низких дозах, поэтому они имеют более низкую эффективную дозу (ED50). Менее активные препараты могут иметь эквивалентную эффективность, если их применять в более высоких дозах.
Дозозависимый ответ различается среди пациентов вследствие разнообразия факторов, определяющих фармакокинетику и фармакодинамику. В рутинной практике врач не может построить кривую зависимости ответа от дозы для каждого конкретного пациента. В связи с этим много ЛС разрешены для использования в рекомендованном диапазоне доз, который позволит достигнуть вершины кривой зависимости ответа от дозы у большинства пациентов.
Однако в некоторых ситуациях можно достичь желаемого терапевтического эффекта при применении препарата в дозах, приближающихся к нижнему пределу или находящихся даже ниже рекомендуемого диапазона.
- Терапевтический индекс. Аналогично положительным эффектам нежелательные эффекты лекарств часто зависят от дозы, а кривая зависимости эффекта от дозы для нежелательных эффектов обычно смещена вправо (см. рис. 2). Соотношение ED50 для терапевтического эффекта и для серьезного нежелательного явления называют терапевтическим индексом. В действительности ЛС имеют много потенциальных нежелательных эффектов, но концепция терапевтического индекса обычно основана только на таких из них, которые могут привести к снижению дозы или отмене препарата.
Для большинства лекарств терапевтический индекс составляет больше 100, но существуют и особые исключения с терапевтическим индексом менее 10 (например, дигоксин, варфарин, инсулин, фенитоин, опиоиды). Дозы таких препаратов следует тщательно подбирать в каждом конкретном случае, чтобы максимально увеличить пользу, минимизируя при этом риск нежелательных эффектов.
в) Десенситизация и синдром отмены. Под десенситизацией понимают частую ситуацию, в которой биологический ответ на лекарство снижается при его непрерывном или многократном применении. Увеличение дозы препарата может восстановить ответ на него, но бывают ситуации, при которых ткани остаются полностью невосприимчивыми к действию ЛС.
• Тахифилаксия описывает быстро развивающуюся десенситизацию, возникающую иногда после приема первой дозы. Эта быстрая потеря ответа подразумевает истощение химических веществ, которые могут быть необходимы для реализации фармакологического ответа на ЛС (например, запаса нейротрансмиттера, высвобождаемого из нервного окончания) или фосфорилирования рецептора.
• Под привыканием (толерантностью) понимают более медленное снижение реакции на лекарство, развивающееся в течение нескольких дней или недель. Этот более плавный процесс отражает изменение количества рецепторов или развитие контррегуляторных физиологических изменений, которые препятствуют действию ЛС (например, накопление соли и воды в ответ на действие вазодилататоров).
• Термин «лекарственная устойчивость» обычно используют для описания потери эффективности антимикробных препаратов или препаратов для проведения химиотерапии рака. В дополнение к этим фармакодинамическим причинам десенситизации слабый ответ может быть следствием более низких концентраций препарата в плазме и тканях в результате измененной фармакокинетики.
Когда ЛС приводит к химическим, гормональным и физиологическим сдвигам, которые препятствуют их действию, прекращение применения препарата может привести к развитию синдрома отмены, связанного с этими сдвигами (табл. 3).
