Нежелательные лекарственные реакции - кратко с точки зрения внутренних болезней
Решение о назначении препарата всегда включает оценку баланса соотношения терапевтической пользы и риска нежелательных исходов. Как правило, врачи и пациенты больше внимания уделяют эффективности лечения, но клинически взвешенное решение о начале терапии требует рассмотрения обоих факторов.
Некоторые важные определения нежелательных эффектов лекарственных препаратов.
• Нежелательное явление. Неблагоприятное событие, возникающее во время применения препарата, независимо от того, является ли причиной его возникновения применяемое ЛС.
• Нежелательная лекарственная реакция (НЛР). Нежелательная или вредоносная реакция, возникающая после приема ЛС или их комбинации при его (их) правильном использовании и предположительно связанная с данным (-и) ЛС. При возникновении НЛР обычно происходит прекращение приема или снижение дозы ЛС.
• Побочный эффект. Любой эффект, отличный от терапевтического, возникший на фоне приема ЛС, вне зависимости от того, полезным, нейтральным или неблагоприятным он является. Термин «побочный эффект» часто используется как синоним НЛР, хотя побочный эффект обычно относится к НЛР, которая возникает во время воздействия нормальных терапевтических концентраций препарата (например, периферические отеки на фоне приема вазодилататоров).
• Реакция гиперчувствительности. НЛР, возникающая в результате иммунологической реакции, часто при воздействии субтерапевтических концентраций препарата. Некоторые из данных реакций являются реакциями немедленного типа и развиваются в результате взаимодействия антигенов с иммуноглобулинами (immunoglobulin — Ig) класса Е на поверхности тучных клеток и базофилов, что вызывает высвобождение вазоактивных биологических веществ (например, анафилаксия на введение пенициллина).
Анафилактические реакции происходят аналогично, но в результате прямого неиммунного высвобождения тех же медиаторов или после непосредственной активации комплемента. В основе реакций гиперчувствительности могут лежать другие механизмы, например, с участием антител (IgM или IgG), иммунных комплексов или клеток-медиаторов.
• Лекарственная токсичность. НЛР, возникшая вследствие преднамеренного или случайного превышения дозы или повышения концентрации ЛС в плазме сверх терапевтического диапазона (передозировка; см. рис. ниже).
Кривая зависимости ответа от дозы. Зеленая кривая демонстрирует лечебный эффект препарата. Максимальный ответ на кривой соответствует Еmax, а доза (или концентрация) препарата, приводящая к 50% полного эффекта (Еmax/2), — ED50 (или ЕС50). Красная кривая иллюстрирует дозозависимый ответ для наиболее значимых побочных эффектов данного препарата. Они наблюдаются при применении гораздо более высоких доз; соотношение между ED50 для побочного эффекта и для лечебного эффекта называют терапевтическим индексом, показывающим, насколько велик диапазон при выборе дозы, которая обеспечит лечебный эффект, не вызывая при этом нежелательных эффектов. Нежелательные эффекты, возникающие при применении препарата в дозах выше терапевтического диапазона, обычно называют токсическими эффектами, а возникающие при применении препарата в дозах терапевтического диапазона — побочными эффектами; эффекты, возникающие при применении препарата в дозах ниже терапевтического диапазона, являются эффектами гиперчувствительности
• Злоупотребление лекарственным средством. Некорректное применение наркотических или других ЛС, приводящее к развитию зависимости, серьезным физиологическим нарушениям (например, к поражению печени), психическим отклонениям (аномальное поведение, галлюцинации, потеря памяти) или смерти.
а) Распространенность нежелательных лекарственных реакций. НЛР являются довольно частой причиной заболеваний. На их долю в Великобритании приходится примерно 3% обращений за первичной медицинской помощью и 7% случаев неотложных госпитализаций. Они также наблюдаются примерно у 15% госпитализированных пациентов.
Многие симптомы заболеваний на самом деле обусловлены развитием НЛР, что еще раз подчеркивает важность тщательного изучения лекарственного анамнеза (табл. 6). Факторами, объясняющими растущую распространенность НЛР, являются увеличение возраста пациентов, полипрагмазия (больший риск межлекарственных взаимодействий), увеличение доступности безрецептурных препаратов, широкое распространение фитопрепаратов и средств народной медицины, а также увеличение числа лекарств, безрецептурно приобретаемых на интернет-сайтах. Факторы риска НЛР представлены в табл. 7.
Значимость НЛР обусловлена тем, что они снижают качество жизни пациентов, приверженность лечению, а следовательно, его эффективность, могут вызывать затруднения в постановке диагноза, подрывать доверие пациентов к врачам и неэффективно расходовать ресурсы здравоохранения. Ретроспективный анализ показал, что более половины случаев НЛР можно было бы избежать, если бы врач, назначивший препарат, проявил большую осторожность при прогнозировании возможных рисков.
Например, использование нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) служит причиной огромного числа неотложных госпитализаций, эпизодов желудочно-кишечного кровотечений и значительного увеличения смертности. Во многих случаях пациенты подвергаются повышенному риску вследствие своего возраста, лекарственных взаимодействий [например, с ацетилсалициловой кислотой (Аспирином), варфарином] или наличия язвенной болезни в анамнезе. Лекарственные препараты, которые обычно вызывают НЛР, перечислены в табл. 8.
В принципе, все врачи и пациенты хотят знать, насколько часто НЛР развиваются при применении конкретного ЛС. Подобные сведения хорошо известны для наиболее распространенных НЛР, регистрируемых в ходе клинических исследований, в то время как для редко встречающихся НЛР данная информация менее точная, поскольку общее количество реакций и общее число пациентов, получавших препарат, неизвестно.
Формулировки, используемые для описания их частоты, могут быть неверно истолкованы пациентами, но общепринятыми являются следующие критерии: очень часто (10% и более), часто (1—10%), нечасто (0,1-1%), редко (0,01-0,1%) и очень редко (0,01% и менее).
б) Классификация нежелательных лекарственных реакций. Традиционно выделяют две основные группы НЛР.
• НЛР типа А (усиленные). Они предсказуемы исходя из известных фармакодинамических эффектов препарата, зависят от дозы, часто встречаются (выявляются на ранней стадии разработки препарата) и обычно слабо выражены. Примерами таких реакций являются запор на фоне приема опиоидов, гипотензия, вызванная антигипертензивными препаратами, и обезвоживание на фоне терапии мочегонными.
• НЛР типа В (необычные). Они непредсказуемы, не обладают дозозависимостью при использовании препарата в терапевтическом диапазоне, редко встречаются (выявляются уже после выхода препарата на фармацевтический рынок) и бывают тяжелыми. Пациенты, у которых развиваются реакции типа В, как правило, имеют гиперчувствительность к ЛС из-за непредсказуемых иммунологических или генетических факторов (например, анафилаксия, вызванная введением пенициллина, периферическая невропатия на фоне приема изониазида у «медленных ацетиляторов»).
Эта простая классификация имеет недостатки, и в настоящее время при анализе НЛР используют более подробную классификацию, которая учитывает дозу (см. рис. выше), время развития и восприимчивость пациента (табл. 9). Классификация АВ может быть расширена для описания некоторых других типов НЛР.
• НЛР типа С (хронические/непрерывные). Развиваются только после длительного непрерывного применения препарата. К ним, к примеру, относят остеопороз, вызванный глюкокортикоидами, ретинопатию на фоне лечения хлорохином, и отсроченную дискинезию, вызванную производными фенотиазина.
• НЛР типа D (отсроченные). Они развиваются через достаточно большой срок с момента приема препарата, что затрудняет их диагностику. В качестве примеров можно привести развитие злокачественных новообразований на фоне иммуносупрессивной терапии после трансплантации органов (азатиоприн, такролимус) и рак влагалища, развивающийся через много лет после воздействия диэтилстильбэстрола.
• НЛР типа Е (окончание лечения). Развиваются после резкой отмены ЛС (см. табл. 3).
Тератогеном называют препарат, который может влиять на развитие плода в первые 10 нед внутриутробного развития (например, фенитоин, варфарин). Использование талидомида в начале 1960-х годов спровоцировало его тератогенные эффекты, результатом чего стало обязательное исследование всех новых ЛС по данному направлению.
Врожденные дефекты у младенца или абортированного плода должны вызывать подозрение на НЛР и тщательное изучение воздействия ЛС (включая методы самолечения и фитотерапию).
в) Выявление нежелательных лекарственных реакций — фармаконадзор. НЛР типа А становятся очевидными уже на ранних стадиях разработки нового препарата. Со временем новое лекарство регистрируется и выпускается на мировой фармацевтический рынок, однако его могли принимать довольно небольшое количество пациентов (всего несколько сотен), а это означает, что более редкие, но потенциально более серьезные НЛР типа В могут остаться нераспознанными.
Фармаконадзор — это процесс выявления («формирование сигналов») и оценки НЛР, необходимый для лучшей информированности врачей и пациентов о рисках лекарственной терапии. Органы, регулирующие оборот ЛС, могут реагировать на эту информацию, накладывая ограничения на зарегистрированные показания к применению, сокращая рекомендуемый диапазон доз, добавляя в инструкцию особые предупреждения и меры предосторожности для врачей, направляя информационное письмо медицинскому сообществу или отзывая препарат с рынка.
Системы добровольного информирования позволяют медицинским работникам и пациентам сообщать о заподозренных НЛР в регуляторные органы. Хорошим примером является «схема желтой карты», созданная в Великобритании после трагедии с талидомидом. Информационные отчеты анализируют для оценки вероятности того, действительно ли сообщение связано с НЛР (табл. 10).
Несмотря на то что добровольное информирование является непрерывной эффективной системой раннего предупреждения о редких нераспознанных НЛР, ее слабыми сторонами выступают низкая частота информирования (сообщается только о 3% от общего числа НЛР и о 10% от общего числа серьезных НЛР), невозможность произвести количественную оценку риска (так как отношение числа НЛР к числу выписанных на препарат рецептов неизвестно), а также влияние осведомленности врачей на вероятность сообщения о НЛР на прием какого-либо препарата (частота сообщений быстро возрастает после публикации информации о потенциальных НЛР).
Более системные подходы к сбору информации о НЛР включают систему контроля за побочными эффектами ЛС, в рамках которой группа врачей, назначающая какой-то конкретный препарат, получает анкеты с вопросами о клинических исходах пациентов, а параллельно собирается популяционная статистическая информация.
Многие системы здравоохранения регулярно собирают идентифицируемые по пациенту данные о рецептурной выписке ЛС (суррогатный маркер эффектов ЛС), медицинских событиях (например, госпитализация, операция, новые клинические диагнозы) и другие клинические данные (например, результаты общего и биохимического анализов крови). Поскольку эти записи имеют привязку к конкретному пациенту с соблюдением соответствующих гарантий конфиденциальности и защиты данных, они представляют собой гораздо более точный инструмент для оценки как вреда, так и пользы от применения препаратов.
Все врачи неизбежно будут сталкиваться с пациентами, у которых НЛР возникли в результате их собственных назначений или назначений их коллег. Важно, чтобы эти НЛР выявлялись как можно раньше. В дополнение к признакам, перечисленным в табл. 10, к числу факторов, вызывающих подозрение на развитие НЛР и требующих реагирования (отмена препарата, снижение дозы или представление отчетности в регуляторные органы), относятся:
• информация от пациента о том, что препарат, по его мнению, наносит ему вред;
• отклонение в результатах клинического (например, АД, температура, пульс, уровень глюкозы крови или вес) или лабораторного исследования (например, нарушение функции печени или почек, низкий уровень гемоглобина или лейкоцитов) во время медикаментозной терапии;
• начало новой терапии, что может произойти в результате развития НЛР (например, омепразол, аллопуринол, налоксон);
• наличие факторов риска развития НЛР (см. табл. 7).
