Подагра является одной из наиболее распространенных форм воспалительного артрита среди мужчин и пожилых женщин. Она обусловлена патологическим осаждением кристаллов моногидрата урата натрия как внутри суставов, так и в околосуставных тканях.

а) Эпидемиология. Распространенность подагры составляет приблизительно 1—2%, причем соотношение мужчин и женщин превышает 5:1. За последние годы подагра становится все более распространенным явлением в богатых слоях общества вследствие возросшей распространенности ожирения и метаболического синдрома, неотъемлемым компонентом которого является гиперурикемия.

Риск развития подагры увеличивается с возрастом и по мере повышения уровня мочевой кислоты в сыворотке. Значения мочевой кислоты характеризуются нормальным распределением в общей популяции, а под гиперурикемией принято считать превышение уровня мочевой кислоты на два стандартных отклонения и более от среднего значения в общей популяции.

Уровни мочевой кислоты выше у мужчин, увеличиваются с возрастом, напрямую коррелируют с массой тела, при этом могут быть выше в некоторых этнических группах (например, у маори и жителей тихоокеанских островов). Несмотря на то что гиперурикемия является неотъемлемым фактором риска развития подагры, необходимо подчеркнуть, что заболевание развивается лишь у небольшого числа пациентов с гиперурикемией.

б) Патофизиология. Около 1/3 пула мочевой кислоты в организме поступает с пищей, в то время как 2/3 образуются в ходе эндогенного метаболизма пуринов (рис. 1). Концентрация мочевой кислоты в организме определяется существующим равновесием между процессами эндогенного синтеза и экскреции мочевой кислоты почками (2/3) и кишечником (1/3). Синтез и распад пуриновых нуклеотидов регулируются ферментативной цепью, в которой ключевую роль играет ксантиноксидаза, катализирующая превращение гипоксантина в ксантин и ксантина в мочевую кислоту.

Причины гиперурикемии приведены в табл. 42. Более чем у 90% пациентов наблюдается снижение экскреции мочевой кислоты почками, что детерминировано генетически. Нарушение почечной экскреции уратов также объясняет возникновение гиперурикемии при хронической почечной недостаточности и гиперурикемии, связанной с применением тиазидных диуретиков.

К факторам риска подагры относят метаболический синдром, употребление алкоголя в больших количествах (главным образом пива, содержащего гуанозин), генерализованный ОА и диету с относительно высоким потреблением дичи, субпродуктов (потрохов), морепродуктов, красного мяса и фруктозы, а также при низком содержании в рационе витамина С. Подагру может вызвать отравление свинцом (свинцовая подагра).

Предполагается, что связь между ОА и подагрой опосредуется снижением уровня протеогликана и других субстанций, ингибирующих образование кристаллов в пораженной при остеоартрите хрящевой ткани, тем самым способствуя их накоплению.

У небольшой части больных подагрой болезнь развивается вследствие избыточной продукции мочевой кислоты. Механизмы изучены плохо, за исключением случаев мутаций в генах, регулирующих метаболизм пурина (табл. 42). Синдром Леша— Найена (наследственное заболевание, характеризующееся увеличением синтеза мочевой кислоты у детей) является формой подагры, наследуемой по Х-сцепленному рецессивному типу, сопровождается задержкой психомоторного развития с элементами аутоагрессии (нанесением себе телесных повреждений) и в последующем присоединением хореоатетоза.

Врожденную причину следует заподозрить при наличии других клинических проявлений или при дебюте заболевания в раннем возрасте в сочетании с положительным семейным анамнезом. Тяжелая гиперурикемия может также возникать у пациентов с гематологическими и другими формами онкологических заболеваний на фоне химиотерапии, вследствие усиленного распада пуриновых оснований (лизис-синдром). Это редко приводит к развитию подагры, но может быть причиной острого повреждения почек (ОПП) (мочекислой нефропатии).

в) Клиническая картина. Классическая картина с острым моноартритом I плюснефалангового сустава наблюдается более чем в 50% случаев (рис. 2). В воспалительный процесс могут вовлекаться и другие суставы — голеностопные и коленные, а также средняя часть стопы, запястье, локтевые и мелкие суставы рук. Осевой скелет и крупные проксимальные суставы поражаются редко. Типичные проявления включают:
• быстрое, в течение 2—6 ч, прогрессирующее развитие симптомов, чаще в ночные и предутренние часы;
• сильнейшую боль, часто описываемую пациентами как самую сильную из когда-либо испытываемой боли;
• боль, которая усиливается при малейшем прикосновении к пораженному суставу;
• выраженный отек, гиперемию и блеск кожи над суставом;
• клиническое саморазрешение в течение 5—14 дней.

Во время приступа развивается клиническая картина выраженного синовита с характерным отеком и эритемой над суставом. Возможны лихорадка, недомогание и даже делирий, особенно при поражении крупного сустава (например, коленного). По мере того как приступ проходит, обычно появляются зуд и шелушение кожи над пораженным суставом. Дифференциальную диагностику необходимо проводить с септическим артритом, целлюлитом (инфекционным воспалением подкожной клетчатки) и реактивным артритом.

Острые приступы могут также проявляться клинической картиной бурсита, теносиновита или острого воспаления подкожной клетчатки, которые имеют сходные симптомы. Многие пациенты описывают более легкое течение заболевания, продолжающееся несколько дней. У ряда других наблюдается поражение более чем одного сустава с развитием так называемых кластерных атак (присоединение поражения других суставов с интервалом в несколько дней, где, по-видимому, первый приступ действует в качестве триггера). Одновременное поражение нескольких суставов наблюдается редко.

У некоторых пациентов рецидив заболевания может никогда не наступить, в то время как у других межприступный период может продлиться несколько лет. Однако в большинстве случаев первый рецидив развивается в течение 1 года с последующим прогрессированием заболевания, возможным развитием выраженных деформаций и функциональных нарушений в пораженных суставах. У пациентов с неконтролируемой гиперурикемией, которые страдают множественными приступами острого подагрического артрита, также возможно прогрессирование до стадии хронической тофусной подагры.

Клиническая картина подагры у пожилых людей может быть нетипичной, стертой, с хроническими вялотекущими симптомами, в отличие от острых приступов (табл. 43).

Кристаллы могут откладываться в суставах и мягких тканях с образованием твердых узелков неправильной формы, называемыхтофусами. Наблюдается тенденция к их появлению на разгибательных поверхностях пальцев, кистей рук, предплечий, локтевых суставах, ахилловых сухожилиях и иногда на завитке ушной раковины. Тофусы имеют белый цвет (рис. 3), что отличает их от ревматоидных узелков. Они могут изъязвляться, выделяя белую, крошащуюся массу, инфицироваться или вызывать нагноением в отсутствие вторичной инфекции.

Тофусы, как правило, являются признаком длительно текущей подагры, но иногда могут развиться в течение 12 мес у пациентов на фоне хронической почечной недостаточности. Иногда тофусы могут появиться при отсутствии предшествующих острых приступов, особенно у пациентов с ОА, получающих терапию тиазидными диуретиками.

В дополнение к поражению опорно-двигательного аппарата, хроническая гиперурикемия может осложняться образованием камней в почках, в тяжелых случаях, — нарушением функций почек с развитием интерстициального нефрита в результате осаждения уратов в почках. Это особенно распространено у пациентов с хронической тофусной подагрой, которые получают терапию диуретиками.

г) Исследования. Диагноз подагры может быть подтвержден выявлением кристаллов уратов в аспирате из сустава, суставной сумки или тофуса (см. рис. ниже). При острой подагре синовиальная жидкость может быть мутной вследствие повышенного содержания нейтрофилов. При хронической подагре внешний вид более изменчив, но иногда жидкость кажется белой в связи с присутствием кристаллов уратов. При аспирации жидкости из I плюснефалангового сустава или коленного сустава в межприступ-ный период все еще могут обнаруживаться кристаллы.

В связи с возможностью наличия метаболического синдрома следует провести биохимический скрининг, включая оценку функций почек, уровня мочевой кислоты, глюкозы и липидного профиля. При подагре обычно наблюдается гиперурикемия, но уровень мочевой кислоты во время приступа может быть нормальным, поскольку содержание уратов в сыворотке во время воспаления снижается. Острая подагра характеризуется повышенной СОЭ и уровнем СРБ, нейтрофилией, которые возвращаются к норме по мере регрессии приступа. Тофусная подагра может сопровождаться умеренным, но хроническим повышением СОЭ и уровня СРВ.

При остром подагрическом артрите рентгенография обычно не выявляет изменений, но у пациентов с хронической или тофусной подагрой могут наблюдаться четко разграниченные эрозии (рис. 4). Тофусы могут также быть визуализированы на рентгенологическом снимке в виде характерного отека мягких тканей. На поздних стадиях заболевания могут возникать деструктивные изменения, сходные с таковыми при других формах прогрессирующего воспалительного артрита.

д) Лечение. Лечение должно быть сосредоточено на купировании острого приступа, а в дальнейшем — на профилактическом снижении уровня мочевой кислоты и предотвращении дальнейших приступов.

1. Острая подагра. Колхицин, назначаемый внутрь в дозе 0,5 мг 2—3 раза в сутки, является препаратом выбора при остром подагрическом артрите. Он действует путем подавления сборки микротрубочек в нейтрофилах. Наиболее распространенными побочными эффектами являются тошнота, рвота и диарея. Пероральные НПВС также эффективны, но используются реже, поскольку у многих пациентов, страдающих острой подагрой, имеются сопутствующие сердечно-сосудистые, цереброваскулярные заболевания или ХБП. Преднизолон (15—20 мг/сут внутрь) или метилпреднизолон (80-120 мг/сут в/м) в течение 2—3 дней очень эффективны и являются альтернативным лечением у пациентов пожилого возраста, имеющих повышенный риск токсичности колхицина и НПВС (табл. 43). Ингибитор ИЛ-1 β канакинумаб (см. табл. 35) эффективен, но из-за крайне высокой стоимости назначается редко.

Для облегчения симптомов также можно использовать местно пакеты со льдом. Пациенты с рецидивирующими эпизодами могут иметь запас НПВС, колхицина или преднизолона, начинать принимать его при появлении первых симптомов и продолжать до купирования приступа. Аспирация суставной жидкости может облегчить боль, особенно при поражении крупных суставов, и при однозначном диагнозе и исключении инфекции может комбинироваться с внутрисуставными инъекциями глюкокортикоидов.

2. Профилактика. Пациентам, имеющим в анамнезе единственный приступ подагры, необязательно назначать терапию, направленную на снижение уровня уратов, но при двух и более острых приступах подагрического артрита на протяжении 12 мес и/или при наличии осложнений (появление тофусов или эрозий) лечение желательно не откладывать (табл. 44). Долгосрочная цель лечения заключается в предотвращении приступов за счет снижения концентрации мочевой кислоты ниже уровня, при котором образуются кристаллы моногидрата урата натрия.

В соответствии с рекомендациями Британского общества ревматологов пороговое значение составляет 360 мкмоль/л (6 мг/дл), тогда как в руководстве Европейской лиги по борьбе с ревматическими заболеваниями рекомендуется использовать значение 300 мкмоль/л (5 мг/дл).

Аллопуринол является препаратом выбора. Он ингибирует ксантиноксидазу, что приводит к уменьшению превращения гипоксантина и ксантина в мочевую кислоту. Рекомендуемая начальная доза составляет 100 мг/сут или 50 мг у пожилых пациентов и при почечной недостаточности. Дозу аллопуринола следует увеличивать на 100 мг каждые 4 нед (50 мг у пожилых и людей с почечной недостаточностью) до достижения целевого уровня мочевой кислоты, возникновения побочных эффектов или достижения максимальной рекомендуемой дозы (900 мг/сут).

После начала терапии, направленной на снижение уровня уратов, часто наблюдаются острые приступы подагры. Об этом следует предупредить пациента и попросить продолжать терапию даже в случае развития приступа. Риск возникновения приступа можно снизить путем профилактического перорального применения колхицина (0,5 мг 2 раза в сутки) или НПВС в течение первых нескольких месяцев. В качестве альтернативы пациентам можно рекомендовать запастись колхицином, НПВС и преднизолоном для приема при первых проявлениях острого артрита.

В более долгосрочной перспективе рекомендуется ежегодный мониторинг уровня мочевой кислоты. У большинства пациентов терапию, направленную на снижение уровня уратов, необходимо продолжать пожизненно.

Фебуксостат также ингибирует ксантиноксидазу. Обычно он применяется у пациентов с неадекватным ответом на аллопуринол, а также в тех случаях, когда аллопуринол противопоказан или вызывает побочные эффекты. Фебуксостат подвергается метаболизму в печени, и при почечной недостаточности коррекция дозы не требуется. Он более эффективен, чем аллопуринол, но обычно вызывает острые приступы в начале терапии. Обычная стартовая доза составляет 80 мг/сут, в дальнейшем у пациентов с неадекватным ответом ее увеличивают до 120 мг/сут. На момент инициации терапии необходима профилактика острых приступов по такому же принципу, как и для аллопуринола.

Урикозурические препараты, такие как пробенецид, сульфинпиразон и бензбромарон, снижают уровень уратов, но редко используются в рутинной клинической практике. Они противопоказаны пациентам с избыточной продукцией уратов и пациентам с почечной недостаточностью или мочекаменной болезнью. Кроме того, при их применении требуется потребление большого количества жидкости во избежание кристаллизации мочевой кислоты в почечных канальцах.

Пеглотиказа — это биологический препарат, который конъюгирует фермент уриказу (окисляет мочевую кислоту до 5-гидроксиизоурата, который затем превращается в аллантоин) с монометоксиполиэтиленгликолем. Этот препарат показан для лечения тофусной подагры, резистентной к стандартной терапии, и применяется в виде в/в инфузии каждые 2 нед на протяжении 6 мес. Он очень эффективен для контроля за гиперурикемией и может вызвать регрессию тофусов. Основными побочными эффектами являются инфузионные реакции (которые можно лечить антигистаминными препаратами или глюкокортикоидами) и обострения подагры в течение первых 3 мес терапии. Ограничивающим фактором для более длительного лечения является выработка антител к пеглотиказе, встречающаяся в подавляющем большинстве случаев и приводящая к нарушению ответа на лечение.

Коррекция образа жизни при лечении подагры не менее важна, чем лекарственная терапия. Пациентам следует рекомендовать снижение массы тела в случае необходимости и уменьшение употребления алкоголя, особенно пива. Некоторые антигипертензивные препараты, в том числе тиазидные диуретики, β-адреноблокаторы и ингибиторы АПФ, повышают уровень мочевой кислоты, тогда как лозартан обладает урикозурическим действием и по возможности может быть препаратом выбора. Пациентам следует избегать употребления большого количества морепродуктов и субпродуктов, которые имеют высокое содержание пурина, но строгая диета при данном заболевании не требуется.

- Также рекомендуем "Болезнь отложения кристаллов дигидрата пирофосфата кальция - кратко с точки зрения внутренних болезней"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 13.8.2023