Этиологией основных двух типов сахарного диабета можно считать взаимодействие факторов окружающей среды с генетической предрасположенностью. Тем не менее генетическая основа, провоцирующие факторы окружающей среды и патофизиология сахарного диабета 1-го и 2-го типа существенно различаются. Сахарный диабет 1-го типа ранее называли «инсулинозависимый сахарный диабет», так как он всегда сопровождается дефицитом инсулина и требует заместительной терапии. Сахарный диабет 2-го типа ранее называли «инсулинонезависимый сахарный диабет», потому что у пациентов сохраняется способность секретировать инсулин, а при измерении уровни инсулина часто выше, чем у людей без сахарного диабета.

Однако при сахарном диабете 2-го типа наблюдается снижение чувствительности к инсулину (инсулинорезистентность), и первоначально таких пациентов обычно можно лечить без заместительной инсулинотерапии. Но в конечном итоге у 20% или более пациентов с сахарным диабетом 2-го типа развивается дефицит инсулина, требующий заместительной терапии, поэтому термины «инсулинзависимый сахарный диабет» и «инсулинонезависимый сахарный диабет» в настоящее время вышли из употребления.

а) Сахарный диабет 1-го типа:

1. Патогенез. Сахарный диабет 1-го типа считают аутоиммунным заболеванием, опосредованным Т-клетками, при котором происходит разрушение секретирующих инсулин β-клеток в островках поджелудочной железы. Естественное течение сахарного диабета 1-го типа основано на модели, предложенной Эйзенбартом в 1986 г., в которой предполагалось, что у генетически предрасположенных людей с определенной массой β-клеток, которые впоследствии подвергались воздействию триггера окружающей среды, развивалась аутоиммунная реакция против β-клеток, которая приводила к их прогрессирующей гибели.

Этот процесс происходил в течение длительного времени (от нескольких месяцев до нескольких лет). Выраженная гипергликемия в сочетании с классическими симптомами сахарного диабета возникает только при утрате 80—90% функциональной способности β-клеток. Новые данные привели к модификации этой модели. Например, сейчас признано, что β-клетки поджелудочной железы сохраняются у некоторых людей с очень длительным анамнезом сахарного диабета и могут никогда не погибать полностью. Напротив, у некоторых людей диабет развивается при более высокой жизнеспособности β-клеток (40—50%), что может быть обусловлено низкой физической активностью и увеличением массы тела. Несмотря на эту неопределенность, при естественном течении сахарного диабета 1-го типа первоначально наблюдается утрата первой фазы секреции инсулина, после чего следуют период нарушенной толерантности к глюкозе и клинически не диагностированный сахарный диабет.

Патофизиология поджелудочной железы при преддиабете характеризуется воспалительным поражением внутри островков — инсулитом (рис. 1) с инфильтрацией мононуклеарными клетками, содержащими активированные макрофаги, цитотоксические Т-хелперы и Т-супрессоры, естественные клетки-киллеры и В-лимфоциты. Первоначально эти очаги разрознены, и до очень поздней стадии рядом с дольками, содержащими обильно инфильтрированные островки, видны неповрежденные дольки. Деструктивный процесс специфичен в отношении β-клеток. Неясно, почему α- и δ-клетки в островках, секретирующие другие гормоны, остаются интактными. Несмотря на существование ряда теорий, например, молекулярной мимикрии, окислительного стресса и влияния вирусных инфекций, точные механизмы индукции аутоиммунной агрессии при сахарном диабете 1-го типа неизвестны.

Аутоиммунный процесс при сахарном диабете 1-го типа определяется наличием аутоантител к антигенам островковых клеток и/или β-клеток. Антитела к островковым клеткам поджелудочной железы могут появляться задолго до развития клинической картины сахарного диабета 1-го типа, и их обнаружение может быть полезно для подтверждения диагноза, но они практически не позволяют прогнозировать прогрессирование заболевания и со временем исчезают (рис. 1). Аутоантитела обычно присутствуют в 70—80% случаев впервые диагностированного сахарного диабета 1-го типа, но этот показатель может различаться в зависимости от возраста, пола и этнической принадлежности, а также методики анализа. Аутоантитела также можно использовать для прогнозирования заболевания: пятилетний риск сахарного диабета 1-го типа составляет около 20—25% у людей с одним положительным видом аутоантител, 50—60% — у людей с двумя положительными видами аутоантител и 70% — у людей с тремя видами аутоантител.

Сахарный диабет 1-го типа нередко сочетается с другими аутоиммунными заболеваниями, в том числе с поражением щитовидной железы, целиакией, болезнью Аддисона, пернициозной анемиейи витилиго. Особенно сильна взаимосвязь между сахарным диабетом 1-го типа и целиакией; по имеющимся данным, примерно у одного из 20 человек с сахарным диабетом 1-го типа (особенно если заболевание диагностировано в детстве) с помощью биопсии подтверждается целиакия, и поэтому во многих странах рекомендуют проведение рутинного скрининга на данное заболевание.

2. Генетическая предрасположенность. Хотя сахарный диабет 1-го типа не имеет моно-генного наследования, генетические факторы значительно влияют на его развитие. Эта взаимосвязь сложная и, как уже было сказано, многофакторная. У монозиготных близнецов заболеваемость составляет 30—50%, а у дизиготных — 6— 10%. В США риск сахарного диабета 1-го типа при наличии больного родственника первой степени составляет 1:20 по сравнению с риском 1:300 в общей популяции. У детей, рожденных от женщин с сахарным диабетом 1-го типа, его риск составляет 1—4%, а у детей с отягощенным анамнезом по отцовской линии — 10%. Несмотря на генетическую предрасположенность, 80—85% новых случаев заболевания встречаются у лиц без отягощенного семейного анамнеза.

Наследование сахарного диабета 1-го типа полигенное (табл. 6), причем связь с риском сахарного диабета 1-го типа показана более чем для 20 различных областей генома человека. Наибольший интерес вызывает область человеческого лейкоцитарного антигена (HLA) в главном комплексе гистосовместимости на коротком плече хромосомы 6. Гаплотипы HLA DR3 и/или DR4 связаны с повышенной предрасположенностью к сахарному диабету 1-го типа у лиц европеоидной расы, и они находятся в «неравновесном сцеплении», то есть имеют тенденцию передаваться вместе с соседними аллелями генов HLA-DQA1 и DQB1. Последние могут быть основными детерминантами генетической предрасположенности, поскольку эти гены HLA класса II кодируют белки на поверхности клеток, которые представляют чужеродные и собственные антигены Т-лимфоцитам.

Исследования генов-кандидатов и полногеномные исследования показали, что в развитии сахарного диабета 1-го типа участвуют и другие гены, в том числе CD25, PTPN22, SH2B3, IL2RA и IL-10. Интересно, что большинство этих локусов, повышающих риск заболевания, задействовано в иммунных реакциях, например в распознавании антигенов островковых клеток поджелудочной железы, развитии Т-клеток и регуляции иммунной системы. Гены, связанные с сахарным диабетом 1-го типа, частично совпадают с генами других аутоиммунных заболеваний, в том числе целиакии и тиреоидита, что согласуется с кластеризацией этих состояний у отдельных лиц или семей.

3. Предрасполагающие факторы окружающей среды. Значительные географические и сезонные различия в заболеваемости, а также тот факт, что мигранты из стран с низким уровнем заболеваемости в страны с более высоким уровнем заболеваемости начинают болеть чаще, позволяют предположить, что в развитии сахарного диабета 1-го типа важную роль играют факторы окружающей среды.

Хотя гипотез довольно много, конкретные факторы окружающей среды остаются неизвестны. Они могут вызывать сахарный диабет 1-го типа, оказывая непосредственное токсическое действие на β-клетки или стимулируя аутоиммунную реакцию против β-клеток. Потенциальные кандидаты подразделяют на три основные категории: вирусы, отдельные лекарственные препараты или химические вещества и компоненты рациона. В качестве этиологических факторов сахарного диабета 1-го типа обсуждают роль вирусов эпидемического паротита, Коксаки В4, ретровирусов, вируса краснухи (внутриутробное воздействие), цитомегаловируса и вируса Эпстайна-Барр. Предполагают, что различные нитрозамины в пище (содержащиеся в копченом и консервированном мясе) и кофе могут быть потенциально диабетогенными токсинами.

Определенную роль играет бычий сывороточный альбумин, основной компонент коровьего молока, поскольку у детей, которым в младенческом возрасте дают коровье молоко, чаще развивается сахарный диабет 1-го типа, чем у детей, находящихся на грудном вскармливании. Бычий сывороточный альбумин может проникать через кишечник новорожденного и вызывать образование антител, которые перекрестно реагируют с белком теплового шока, экспрессируемым β-клетками. Также было высказано предположение, что снижение контакта с микроорганизмами в раннем детстве ограничивает созревание иммунной системы и повышает восприимчивость к аутоиммунным заболеваниям (гигиеническая гипотеза). Кроме того, высокие показатели заболеваемости в Северной Европе привели к созданию гипотезы о том, что могут быть важны низкие уровни витамина D, но до настоящего времени четкой причинно-следственной связи не выявлено.

4. Метаболические нарушения при сахарном диабете 1-го типа. Пациенты с сахарным диабетом 1-го типа обращаются за медицинской помощью, когда прогрессирующее разрушение β-клеток превышает пороговое значение, при котором достаточная секреция инсулина и нормальные уровни глюкозы в крови больше не могут поддерживаться. Гипергликемия выше определенного уровня становится токсичной для оставшихся β-клеток, поэтому быстро развивается глубокая недостаточность инсулина, вызывающая метаболические последствия, показанные на рис. 2. Гипергликемия приводит к глюкозурии и обезвоживанию, вызывая слабость, полиурию, никтурию, жажду и полидипсию, предрасположенность к инфекциям мочевыводящих и половых путей, а затем тахикардию и гипотонию. Неограниченный липолиз и протеолиз вызывают снижение массы тела. Когда образование кетонов превышает возможность их утилизации, возникает кетоацидоз.

Повышение содержания ионов Н+ в крови способствует выведению К+ из внутриклеточного пространства, а вторичный гиперальдостеронизм способствует потере К+ с мочой. Таким образом, пациенты обычно имеют короткий предшествующий анамнез (как правило, несколько недель) с симптомами гипергликемии (жажда, полиурия, никтурия и слабость), инфекциями и потерей массы тела, и у них может наблюдаться кетоацидоз.

5. Сахарный диабет 1-го типа у взрослых. Несмотря на то что сахарный диабет 1-го типа классически рассматривают как болезнь детей и молодых людей (чаще всего он манифестирует в возрасте 5—7 лет и в период полового созревания), он может проявляться в любом возрасте, причем считается, что до половины случаев развивается у взрослых. У пациентов с более плавным дебютом сахарного диабета речь также может идти об аутоиммунном заболевании; эти случаи иногда описываются как сахарный диабет 1-го типа с медленным началом или латентный аутоиммунный сахарный диабет у взрослых (Latent Autoimmune Diabetes in Adults — LADA). Диагноз «латентный аутоиммунный сахарный диабет у взрослых» ставят при наличии высокого титра аутоантител к островковым клеткам поджелудочной железы (обычно антитела к декарбоксилазе глутаминовой кислоты) при отсутствии быстрого прогрессирования болезни вплоть до необходимости в инсулинотерапии (что обычно означает наличие сахарного диабета 1-го типа).

У пациентов с латентным аутоиммунным сахарным диабетом симптомы и лечение часто аналогичны таковым у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа, но прогрессирование заболевания до необходимости инсулинотерапии для снижения уровня глюкозы происходит быстрее. Однако не все экспертные комитеты признают латентный аутоиммунный сахарный диабет у взрослых отдельной диагностической категорией и считают эту патологию лишь вариантом аутоиммунного сахарного диабета 1-го типа, развивающимся в зрелом возрасте.

б) Сахарный диабет 2-го типа:

1. Патогенез. Сахарный диабет 2-го типа — это диагноз исключения, то есть его ставят при исключении сахарного диабета 1-го типа и других типов сахарного диабета (см. табл. 9), это очень неоднородное заболевание. Естественное течение сахарного диабета 2-го типа показано на рис. 3. Первоначально инсулинорезистентность приводит к усилению секреции инсулина для поддержания нормального уровня глюкозы в крови. Однако у предрасположенных людей β-клетки поджелудочной железы не могут поддерживать повышенную потребность в инсулине и развивается медленно прогрессирующая недостаточность инсулина.

У некоторых пациентов сахарный диабет возникает в молодом возрасте, обычно он обусловлен инсулинорезистентностью из-за ожирения и этнической принадлежности; у других, особенно у пожилых пациентов, сахарный диабет развивается, несмотря на отсутствие ожирения, и недостаточность функции β-клеток может быть более выраженной. Основной особенностью является относительный дефицит инсулина, то есть выработки инсулина недостаточно для преодоления резистентности к его действию. Это важное отличие от сахарного диабета 1-го типа, при котором синтез инсулина быстро прекращается, что приводит к кетоацидозу и смерти без заместительной инсулинотерапии.

2. Инсулинорезистентность и метаболический синдром. Сахарный диабет 2-го типа и связанный с ним преддиабет относят к группе состояний, которые, как полагают, вызваны резистентностью к действию инсулина. Таким образом, пациенты с сахарным диабетом 2-го типа часто имеют сопутствующие заболевания, в том числе артериальную гипертензию, дислипидемию (характеризуется повышенным уровнем липопротеидов низкой плотности и триглицеридов и низким уровнем липопротеидов высокой плотности), неалкогольный жировой гепатоз и у женщин СПКЯ. Это сочетание было названо синдромом инсулинорезистентности, или метаболическим синдромом, и оно гораздо чаще встречается у людей, страдающих ожирением.

Основная причина инсулинорезистентности остается неясной, вероятно, появляются многочисленные дефекты в передаче сигналов инсулина в различных тканях. Основная теория связана с адипоцитами, поскольку главной причиной повышенной инсулинорезистентности является ожирение. Внутрибрюшная, центральная жировая ткань метаболически активна и выделяет большое количество СЖК, которые могут вызывать инсу-линорезистентность, поскольку они конкурируют с глюкозой в качестве источника энергии для окисления в периферических тканях (например, в мышцах). Кроме того, жировая ткань синтезирует ряд гормонов (включая различные пептиды, называемые адипокинами, поскольку они структурно сходны с иммунологическими цитокинами), которые воздействуют на специфические рецепторы и влияют на чувствительность к инсулину в других тканях.

Кровь от висцеральной жировой ткани оттекает в воротную вену, поэтому центральное ожирение оказывает особенно сильное влияние на чувствительность к инсулину в печени и тем самым негативно влияет на глюконеогенез и метаболизм липидов в печени.

Физическая активность является еще одним важным фактором, определяющим чувствительность к инсулину. Малоподвижный образ жизни приводит к уменьшению количества чувствительных к инсулину киназ и может способствовать накоплению СЖК в скелетных мышцах. Именно поэтому при одной и той же степени ожирения у лиц, ведущих сидячий образ жизни, инсулинорези-стентность будет более выражена, чем у активных людей. Кроме того, физическая активность обеспечивает инсулинонезависимый захват глюкозы мышцами, уменьшая потребность в синтезе инсулина β-клетками поджелудочной железы.

Отложение жира в печени часто наблюдается при центральном ожирении и усугубляется инсулинорезистентностью и/или дефицитом инсулина. Многие люди с сахарным диабетом 2-го типа имеют признаки жировой инфильтрации печени (неалкогольный жировой гепатоз). Это состояние частично обратимо при адекватном лечении сахарного диабета, но, несмотря на это, у некоторых пациентов оно прогрессирует до НАСГ и цирроза печени.

Недостаточность β-клеток поджелудочной железы

На ранних стадиях сахарного диабета 2-го типа общая масса островковой ткани поджелудочной железы уменьшается незначительно. На момент постановки диагноза обычно уже потеряно около 50% функции β-клеток, и остаточная функция прогрессирующе снижается (рис. 3, В). Некоторые патологические изменения характерны для сахарного диабета 2-го типа, чаще всего отложение амилоида в островках. Кроме того, повышенное содержание глюкозы и СЖК в плазме крови оказывает токсическое воздействие на β-клетки поджелудочной железы, нарушая секрецию инсулина. Хотя количество β-клеток снижается, их масса остается неизменной, при этом повышается секреция глюкагона, что может способствовать возникновению гипергликемии.

3. Генетическая предрасположенность. Генетические факторы играют важную роль в развитии сахарного диабета 2-го типа, о чем свидетельствуют заметные различия в предрасположенности в разных этнических группах, а также исследования у монозиготных близнецов, у которых конкордантность для сахарного диабета 2-го типа приближается к 100%. Однако гены, способствующие развитию сахарного диабета, многочисленны, и очень велико влияние факторов окружающей среды (табл. 7). Полногеномные исследования ассоциаций выявили более 70 генов или областей генов, связанных с сахарным диабетом 2-го типа, каждый из которых сам по себе дает небольшой эффект. Большинство генов, которые, как известно, способствуют развитию сахарного диабета 2-го типа, участвуют в регуляции функции β-клеток или клеточного цикла, и это позволяет предположить, что основным фактором является нарушение регуляции массы β-клеток.

Самый большой популяционный генетический эффект, описанный на сегодняшний день, наблюдается при вариации в TCF7L2, у 10% населения с двумя копиями варианта высокого риска для этого гена риск развития сахарного диабета 2-го типа повышается почти в 2 раза. Другие распространенные генетические варианты сопряжены с меньшим риском сахарного диабета 2-го типа (менее 10%). Это заставляет некоторых специалистов сомневаться в актуальности поиска генов сахарного диабета. Однако следует отметить, что в популяции распределение генетических полиморфизмов высокого риска будет различаться, причем некоторые пациенты наследуют высокую генетическую нагрузку (например, более 40 вариантов высокого риска), а другие — очень низкую. Когда в исследованиях сравнивали пациентов из верхнего и нижнего квинтилей диапазона риска, отмечалось, что у лиц с самым высоким риском вероятность развития сахарного диабета увеличивается более чем в 2,5 раза.

Более поздние исследования в области генетики сахарного диабета 2-го типа показали, что некоторые генетические варианты редки и, следовательно, обнаруживаются лишь у небольшой части популяции, но при этом пациенты имеют выраженные клинические проявления. Например, в гренландской популяции 3% людей имеют гомозиготный вариант в гене передачи сигналов инсулина TBC1D4, что приводит к инсулинорезистентности мышечной ткани, у этих людей вероятность сахарного диабета 2-го типа более чем в 10 раз выше.

4. Экологические и другие факторы риска:

- Питание и ожирение. Эпидемиологические исследования показывают, что сахарный диабет 2-го типа связан с перееданием, особенно в сочетании с ожирением и недостаточной физической активностью. Люди среднего возраста с сахарным диабетом едят значительно больше, имеют больше жировой ткани и менее активны, чем их братья и сестры, не страдающие сахарным диабетом. Риск сахарного диабета 2-го типа у людей с ИМТ более 30 кг/м² возрастает в 10 раз. Однако, хотя большинство людей с сахарным диабетом 2-го типа страдают ожирением, только у небольшого числа людей с ожирением развивается сахарный диабет, поскольку в большинстве случаев ожирения поджелудочная железа способна увеличить секрецию инсулина, чтобы компенсировать повышение потребности в нем в результате ожирения и инсулинорезистентности.

Пациенты, у которых развивается сахарный диабет, могут иметь генетически нарушенную функцию β-клеток, сниженную массу β-клеток или повышенную чувствительность β-клеток к атаке токсичными веществами, такими как СЖК или воспалительные цитокины.

- Возраст. Сахарный диабет 2-го типа чаще встречается у людей среднего и старшего возраста (табл. 8). В Великобритании им страдает 10% населения старше 65 лет, и более 70% всех случаев сахарного диабета развивается после 50 лет.

- Этническая принадлежность. Этническое происхождение считается одним из основных факторов риска сахарного диабета. Например, в США распространенность сахарного диабета ниже всего среди коренных жителей Аляски (5,5%), умеренная — у лиц европеоидной расы не латиноамериканского происхождения (7,1%), высокая — у лиц негроидной расы не латиноамериканского происхождения (13%) и максимальная — у американских индейцев (33%). Эта значительная разница в распространенности связана с различными факторами, в том числе с более высоким ИМТ и более низким социально-экономическим статусом в группах высокого риска, различиями в образе жизни (например, снижение физической активности и увеличение частоты курения) и генетически опосредованном риске. Исследования в этнических группах высокого риска в основном демонстрируют повышенную инсулинорезистентность и более выраженное центральное/ висцеральное ожирение, чем в группах низкого риска.

5. Метаболические нарушения при сахарном диабете 2-го типа. У пациентов с сахарным диабетом 2-го типа медленно развивается относительная недостаточность инсулина. Для подавления липолиза необходимы относительно небольшие количества инсулина, а в мышцах поддерживается некоторый уровень захвата глюкозы, поэтому, в отличие от сахарного диабета 1-го типа, липолиз и протеолиз ограничены, а потеря массы тела и кетоацидоз наблюдаются редко. При сахарном диабете 2-го типа гипергликемия обычно развивается медленно, в течение нескольких месяцев или лет; из-за такого постепенного начала многие случаи сахарного диабета 2-го типа обнаруживаются случайно, и значительная доля остается недиагностированной. На момент постановки диагноза у пациентов часто нет симптомов или они жалуются на длительную (обычно в течение многих месяцев) слабость, иногда с осмотическими симптомами (жаждой и полиурией). Тем не менее у некоторых людей с сахарным диабетом 2-го типа выраженные осмотические симптомы и потеря массы тела проявляются остро.

Это возможно на поздних стадиях, когда уже развилась недостаточность β-клеток, но чаще эта декомпенсация отражает порочную спираль ухудшения течения сахарного диабета. По мере усугубления гипергликемии пациенты часто стремятся есть больше сахара и потребляют большие объемы сладких напитков, чтобы утолить жажду. Нарастание гипергликемии также сопровождается увеличением липолиза, а высокий уровень циркулирующей глюкозы и СЖК токсичен для β-клеток, что приводит к развитию глюколипотоксичности и снижению функции β-клеток. У таких пациентов может развиваться кетоз и даже ДКА, это классически описано в афроамериканской популяции, где до половины пациентов с ДКА имеют сахарный диабет 2-го типа, а не 1-го типа. Клиническую картину ДКА при сахарном диабете 2-го типа описывают как склонный к кетозу сахарный диабет или синдром Флэтбуша, названный в честь района Флэтбуш в Нью-Йорке, где проживает большое количество выходцев из Карибского бассейна и где часто манифестирует ДКА. Важно, что таким пациентам изначально требуется инсулинотерапия, но после достижения контроля за уровнем глюкозы и липидов β-клетки восстанавливаются, и через 3 мес лечения инсулином можно попробовать его отменить и перейти на пероральные препараты (например, метформин).

Сопутствующие заболевания (например, инфекции) увеличивают выработку гормонов стресса — кортизола, ГР и катехоламинов, которые препятствуют действию инсулина. Это может спровоцировать резкое усугубление инсулинорезистентности и дефицита инсулина и привести к более тяжелой гипергликемии и обезвоживанию.

в) Другие формы сахарного диабета. Другие причины сахарного диабета перечислены в табл. 9. Их можно в общем виде разделить на генетические нарушения, включая моногенный сахарный диабет (сахарный диабет вследствие мутации или делеции одного гена) и сахарный диабет в рамках генетического синдрома, эндокринные нарушения из-за избытка контринсулярных гормонов и тяжелые заболевания поджелудочной железы.

1. Заболевания поджелудочной железы. Заболевания поджелудочной железы, связанные со злоупотреблением алкоголем, — это относительно распространенная, но часто не диагностированная причина сахарного диабета. Избыток алкоголя может вызывать рецидивы острого панкреатита с прогрессирующим разрушением поджелудочной железы и последующим развитием сахарного диабета. Однако чаще хроническое избыточное потребление алкоголя приводит к развитию хронического панкреатита (алкогольного хронического панкреатита). Иногда он проявляется периодическими болями в животе, но у многих пациентов он протекает бессимптомно и приводит как к экзокринной, так и к эндокринной недостаточности поджелудочной железы.

Сахарный диабет из-за недостаточности поджелудочной железы, вызванной избытком алкоголя, можно лечить пероральными препаратами, но дефицит инсулина обычно требует заместительной инсулинотерапии.

В некоторых регионах выделяют форму хронического калькулезного панкреатита, которая не связана с избыточным употреблением алкоголя и вызывает сахарный диабет в подростковом или юношеском возрасте; это состояние называется фиброкалькулезным панкреатическим диабетом. Это заболевание характерно для тропических стран, причем частота его в разных местностях отличается. Этиология фиброкалькулезного панкреатического диабета плохо изучена. Считается, что существует генетическая предрасположенность, и описаны мутации в гене SPINK1, но обычно фиброкалькулезный панкреатический диабет наблюдается у истощенных людей, и неясно, является ли этот фактор причиной или следствием заболевания. Фиброкалькулезный панкреатический диабет обычно манифестирует рецидивирующими сильными болями в животе в детском возрасте, сахарный диабет развивается через 10—20 лет, в более позднем возрасте риск рака поджелудочной железы возрастает в 100 раз. Лечение инсулином обычно требуется в момент постановки диагноза или вскоре после диагностики.

2. Моногенный сахарный диабет. В Великобритании моногенный сахарный диабет составляет приблизительно 4% случаев сахарного диабета, диагностированного в возрасте до 30 лет. Несмотря на ряд обнаруженных моногенных нарушений эффектов инсулина, наиболее распространенные моногенные формы сахарного диабета вызваны дефектами его секреции отчасти потому, что одной только инсулинорезистентности недостаточно для развития сахарного диабета. Монотонные нарушения β-клеток вызывают два подтипа сахарного диабета: сахарный диабет взрослого типа у молодых (Maturity-Onset Diabetes of the Young— MODY-диабет) (табл. 10) и неонатальный сахарный диабет. Общие гены, участвующие в патогенезе MODY и неонатального сахарного диабета, представлены на рис. ниже.

MODY-диабет — это не требующий инсулинотерапии сахарный диабет, который развивается в возрасте до 25 лет у одного члена семьи. MODY-диабет наследуется по аутосомно-доминантному типу, это означает, что данная форма сахарного диабета носит семейный характер, во многих случаях семейный анамнез сахарного диабета охватывает три поколения и более. Сам по себе MODY-диабет является неоднородным состоянием с несколькими подтипами. Одна форма вызвана мутациями в гене глюкокиназы (см. рис. выше) — это сенсор глюкозы в поджелудочной железе, и у пациентов с мутациями глюкокиназы изменена установочная точка для глюкозы. Это приводит к высокому уровню глюкозы натощак [обычно более 5,5 ммоль/л (99 мг/дл)], но нормальной реакции после приема пищи. В результате у пациентов с MODY-диабетом, обусловленным мутацией гена глюкокиназы, наблюдается стабильная легкая гипергликемия с незначительно повышенным уровнем HbA_1C; лечение не требуется, и осложнения сахарного диабета не развиваются. Именно поэтому важно выявлять этих пациентов, чтобы избежать ненужного лечения и контроля за течением сахарного диабета.

Другие формы MODY-диабета в основном связаны с дефектами факторов транскрипции, которые играют основную роль в развитии и функционировании β-клеток поджелудочной железы [ядерный фактор гепатоцитов (Hepatocyte Nuclear Factors — HNF) lα, 1β и 4α]. У пациентов с MODY-диабетом, обусловленным дефектами факторов транскрипции, сахарный диабет развивается в подростковом или юношеском возрасте, прогрессирует и требует пероральной терапии, но в конечном итоге потребуется инсулинотерапия. Пациенты с MODY-диабетом типа HNF1α и HNF4α чрезвычайно чувствительны к производным сульфонилмочевины, поэтому эти препараты считаются препаратами выбора при лечении. В процессе эмбриогенеза HNF1β является критическим фактором транскрипции при развитии не только поджелудочной железы, но также почек и половых путей. Пациенты с мутациями HNF1β обычно имеют пороки развития почек, в том числе поликистоз, и пороки развития половых путей, такие как отсутствие матки, двурогая матка, гипоспадия и бесплодие; примерно у 50% людей с мутацией гена сахарный диабет развивается в молодом возрасте.

Неонатальный сахарный диабет — это сахарный диабет, манифестирующий в период новорожденности или в первые 6 мес жизни. Обычно клиническая картина включает тяжелый дефицит инсулина с выраженной гипергликемией и ДКА. Приблизительно у половины пациентов с неонатальным сахарным диабетом заболевание течет волнообразно, с ремиссией к первому году и рецидивом в подростковом или юношеском возрасте, у остальных пациентов имеется стойкий неонатальный сахарный диабет. В последние годы была изучена генетика неонатального сахарного диабета, что оказало большое положительное влияние на людей с этим заболеванием. Приблизительно 2/3 пациентов со стойким неонатальным сахарным диабетом имеют активирующую мутацию в генах, кодирующих субъединицы Kir6.2 и SUR1 канала К_АТФ (см. рис. выше).

Эти мутации приводят к тому, что канал К_АТФ становится нечувствителен к опосредованному глюкозой увеличению внутриклеточного уровня АТФ, в результате β-клетки поджелудочной железы не секретируют инсулин, и пациенты нуждаются в инсулинотерапии вскоре после рождения. После того как было показано, что у этих людей эффективны производные сульфонилмочевины, тактика лечения изменилась, и сейчас более 90% пациентов получают пероральное лечение производными сульфонилмочевины.

- Также рекомендуем "Гипергликемия в клинике сахарного диабета - кратко с точки зрения внутренних болезней"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 29.9.2023