Бензтропина мезилат, синтетический третичный амин, применяемый как антимускариновое средство при лечении паркинсонизма, по химическому строению сходен с атропином и дифенгидрамином и обладает антихолинергическим, антигистаминным и местным анестезирующим действием. Передозировка чревата синдромом антихолинергического отравления, который сохраняется до 9 сут и может привести к летальному исходу. Бензтропина мезилат известен также под названием бензтропина метансульфонат.
а) Применение. Бензтропина мезилат применяется для симптоматического лечения паркинсонизма (постэнцефалитического, идиопатического и артериосклеротического типов). Его используют также при ятрогенных экстрапирамидных симптомах, за исключением поздней дискинезии, которую он может обострить. Изучалось его применение в качестве средства против ночного недержания мочи у шизофреников.
б) Лекарственные формы. Бензтропина мезилат выпускается в форме таблеток для перорального приема по 0,5, 1 и 2 мг, а также раствора для парентеральных инъекций концентрацией 1 мг/мл с 9 мг/мл хлорида натрия (Cogentin, Benzylate, Cogentine, Congentinol).
в) Терапевтическая доза. Бензтропина мезилат назначают перорально, внутримышечно или внутривенно. При паркинсонизме обычная доза для взрослых составляет 1—2 мг/сут (диапазон 0,5— 6 мг/сут). Для симптоматического облегчения индуцированных антипсихотическими средствами экстрапирамидных реакций (кроме поздней дискинезии) назначают, как правило, 1 —4 мг 1 или 2 раза в день. При острой дистонической реакции можно вводить внутривенно 1—2 мг.
г) Токсичная доза бензтропина. Пациент в возрасте 17 лет, принявший внутрь неизвестное количество бензтропина мезилата, обнаружен бесцельно бродящим. Он был дезориентирован. У него было спутанное сознание и бессвязная речь, горячая красная кожа, расширенные зрачки и сухость во рту. Эти симптомы ослабли через 32 ч. Женщина в возрасте 20 лет приняла внутрь 70 мг бензтропина мезилата вместе с неустановленной дозой амитриптилина.
Мужчина в возрасте 35 лет принимал по 12 мг бензтропина ежедневно в течение 3 нед. В обоих случаях отмечены симптомы интоксикации с последующим выздоровлением. У пациента в возрасте 20 лет, проглотившего неизвестное количество таблеток бензтропина, развилась острая дистоническая реакция; он тоже выздоровел.
д) Летальная доза. Известно 2 летальных исхода. Мужчина в возрасте 30 лет принял горсть таблеток бензтропина и через 1,5 ч умер. Второй мужчина был найден мертвым.
е) Токсикокинетика. Токсикокинетика бензтропина систематически не изучалась. Данных по его биодоступности, периоду полужизни, кажущемуся объему распределения и клиренсу нет. Терапевтический уровень в сыворотке не установлен. У пациентов, получающих 4 мг/сут, отмечались плазменные уровни от 19 до 125 нг/мл.
- Выведение. После перорального приема 4 мг/сут четырьмя пациентами уровни бензтропина у них в моче составляли от 5,3 до 123 нг/мл.
- Взаимодействие лекарственных средств. Применение бензтропина вместе с другими антихолинергическими средствами повышает риск отрицательных антихолинергических эффектов. Если его использовать с фенотиазинами или трициклическими антидепрессантами, возможны паралитическая непроходимость кишечника и непереносимость тепла, чреватые летальным исходом.
- Беременность и лактация. Побочные эффекты бензтропина во время беременности и лактации неизвестны.
ж) Механизм действия. Бензтропин блокирует центральные и периферические мускариновые рецепторы. Передозировка ведет к антихолинергическому синдрому.
з) Клиническая картина отравления бензтропином:
- Неблагоприятные эффекты. К отрицательным реакциям на бензтропин относятся сухость во рту, затуманенное зрение, мидриаз, тошнота, нервозность, тахикардия и кожная сыпь.
- Токсические эффекты. В высоких дозах или у особо чувствительных пациентов бензтропин может вызвать спутанность сознания или психическое возбуждение, слабость, обездвиженность определенных групп мышц, задержку мочи, запор, онемение конечностей, апатию, депрессию, рвоту, паралитическую непроходимость кишечника, гипертермию, лихорадку, тепловой удар и зрительные галлюцинации. Наблюдались также хореоатетоидные движения пальцев, возбуждение, беспокойные движения руками, быстрая бессвязная речь и слуховые галлюцинации. Ректальная температура достигает 42,2 °С. Возможна кома.
Острая дистоническая реакция (букколингвальная, кривошейная и лордотическая формы мышечных спазмов) и симптомы острой дискинезии (причмокивающие и жующие движения) не всегда сопровождаются другими признаками острого антихолинергического отравления, в частности тахикардией, приливами, мидриазом и манией.
Попытка самоубийства посредством приема бензтропина привела к тяжелому синдрому антихолинергического отравления, продолжавшемуся 9 сут. Известно также о его присутствии у другого больного на протяжении 8 сут. Сообщалось об остром психозе, характеризующемся спутанностью сознания и отклонениями в поведении.
и) Лабораторные данные отравления бензтропином:
- Аналитические методы. В моче и плазме человека бензтропин количественно определяют методом газовой хроматографии — масс-спектрометрии (ГХ-МС). Им можно измерять концентрацию до 5 нг/мл с точностью около 6 %. Достаточно чувствительны (до 2 нг/мл) и специфичны методы жидкостной хроматографии высокого разрешения, газовой и тонкослойной хроматографии, но возможны перекрестные реакции бензтропина, фенотиазинов и бутирофенонов.
ГХ-МС не определяет собственно бензтропин, поскольку активация его молекулы во время масс-спектроскопии приводит к ее расщеплению на дифенгидрамин и "тропное соединение", выявляемое по содержащемуся в нем кольцу троповой кислоты. Газовая хроматография в сочетании с масс-спектрометрией, использующей бомбардировку электронами и химическую ионизацию, позволяет определять концентрацию бензтропина в крови и моче (7,123 мкг/л).
- Уровни в крови. У одного взрослого пациента с синдромом острого антихолинергического отравления (возбуждение, активные галлюцинации и буйство) сывороточный уровень бензтропина составлял 100 нг/мл. Он неравномерно снижался, пока не достиг 9 нг/мл; к этому времени симптомов антихолинергической интоксикации больше не наблюдалось. После перорального приема неизвестного количества бензтропина вскрытие показало его концентрацию в крови трупа, равную 700 нг/мл.
- Вспомогательные исследования. Иногда электрокардиограмма демонстрирует синусовую тахикардию без удлинения комплекса QRS и интервала Q—Tс. Надо следить за возможным развитием у пациента острого некроза скелетных мышц (определение миоглобина в моче, сывороточной креатинкиназы).
к) Лечение отравления бензтропином:
- Стабилизация состояния. У пациента необходимо определить состояние дыхательных путей, вентиляции (включая дыхательный объем) и кровообращения. Хотя сообщений о внезапной гемодинамической дестабилизации нет, летальные исходы от мечались в течение 1,5 ч после перорального приема. При симптомах нарушения психики рекомендуется осторожное применение кислорода, налоксона, глюкозы и, по показаниям, тиамина. Определяют газовый состав артериальной крови и проводят электрокардиографический мониторинг. Пациентов для начала госпитализируют в отделение интенсивной терапии и лечат, как при передозировке трициклических антидепрессантов.
- Очистка пищеварительного тракта. Время, необходимое для достижения пикового плазменного уровня, неизвестно. Поскольку не исключен быстрый летальный исход, надо постараться опорожнить желудок и ввести активированный уголь. Учитывая сильное антихолинергическое действие бензтропина, у симптоматических пациентов, получивших большое его количество, такие меры можно применять на протяжении не менее 12 ч после перорального приема. Сироп ипекакуаны лучше не использовать или осторожно давать только в первый час после приема, поскольку возможны эпилептические припадки и потеря чувствительности. Данных о том, что активированный уголь адсорбирует бензтропин, нет.
- Усиление выведения. Данные о кажущемся объеме распределения бензтропина отсутствуют. По всей видимости, он велик, как и у других антихолинергических средств, например циклических антидепрессантов. Опыта применения таких методов стимуляции выведения, как форсированный диурез, перитонеальный диализ, гемодиализ и гемоперфузия, нет.
- Антидоты бензтропина. Физостигмин следует применять лишь в крайнем случае, поскольку большинство пациентов с передозировкой бензтропина на период его выведения из организма нуждаются только в поддерживающем лечении.
О введении физостигмина стоит подумать, если существует серьезный риск, связанный с возбуждением и галлюцинациями, а в анамнезе больного нет гангрены, астмы, язвенного колита, сердечно-сосудистого заболевания или эпилептических припадков.
- Поддерживающая терапия при отравлении бензтропина. Госпитализированным пациентам требуется кардиомониторинг до тех пор, пока бессимптомное состояние не будет стабильным в течение суток. Любые лекарства с антихолинергическим действием противопоказаны. Если необходимо, катетеризируют мочевой пузырь. Гипертермия обычно купируется консервативными мерами (охлаждающие одеяла, пузыри со льдом). Как правило, пациентов необходимо наблюдать в течение нескольких дней.
Сывороточные уровни бензтропина, если удается их измерить, могут в некоторой степени коррелировать с клинической симптоматикой. На ранних стадиях развития отравления иногда возникает гилертензия, но обычно она слабая и не требует особого лечения.
