Если патогены в корневом канале не были ликвидированы, симптоматический апикальный периодонтит может прогрессировать и превращаться в асимптоматический апикальный периодонтит. Асимптоматический апикальный периодонтит характеризуется сохранением воспалительных стимулов, адаптацией реакций хозяина к этим стимулам, наличием адаптивных иммунных ответных реакций и инициацией репаративного процесса. При хроническом воспалении есть и хорошие, и плохие новости.
Хорошие новости заключаются в том, что защитные реакции хозяина могут удерживать активную защиту против проникающих микроорганизмов и токсинов. Плохими новостями является ответ организма-хозяина, неадекватный для элиминации этих факторов.
Асимптоматический апикальный периодонтит — это форма адаптивного иммунного ответа, который требует точной специфичности и памяти. Адаптивный иммунный ответ усиливает уничтожение бактерий по сравнению с врожденным иммунным ответом. Традиционно используются взаимозаменяемые термины асимптоматический хронический апикальный периодонтит и ПА-гранулема.
Гранулема — это очаговая область гранулематозного воспаления, являющаяся гистологическим названием хронической воспалительной реакции. Гранулематозное воспаление характеризуется наличием активированных макрофагов с видоизмененными эпителиоидными клетками при таких заболеваниях, как туберкулез, лепра, сифилис, криптококкоз, саркоидоз, ревматическая лихорадка и гранулема инородного тела.
Для образования гранулемы кажется необходимым или присутствие плохо перевариваемых раздражителей (неантигенных и антигенных), или Т-клеточный иммунитет на раздражители, или оба этих компонента. Гранулема относительно аваскулярна, тогда как хронический апикальный периодонтит крайне васкуляризирован. Гистологически некоторые, но не все очаги хронического апикального периодонтита могут проявлять некоторые характеристики гранулематозного воспаления, поэтому термины апикальная гранулема и асимптоматический хронический апикальный периодонтит не стоит использовать взаимозаменяемо.
Гранулему лучше всего считать гистологическим термином, используемым для описания конкретной формы хронического воспаления, например гранулемы инородного тела или иммунной гранулемы.
Реакция на инородные тела является специфическим подтипом хронического воспаления. Чужеродные материалы, такие как материалы для пломбирования корневого канала, бумажные штифты, ватные волокна и хирургический шовный материал, могут провоцировать гигантоклеточную гранулему инородного тела. Если активированные макрофаги не могут поглотить крупные неперевариваемые инородные частицы, то они могут сливаться с образованием гигантских клеток на поверхности частиц и непрерывно выделять лизосомальные ферменты, воспалительные медиаторы и провоспалительные цитокины как результат несостоявшегося фагоцитоза. Гигантские клетки, по-видимому, по крайней мере так же метаболически активны, как обычный макрофаг.
Кроме того, инородные тела могут благоприятствовать инфекции несколькими путями, так как они могут быть источником бактериальной биопленки и они уменьшают инфекционную составляющую бактерий, что индуцирует инфицирование. Например, если под кожу морской свинки имплантируется маленькая стерильная пластиковая клетка, достаточно всего 100 Staphylococcus aureus для инфицирования ткани, тогда как 109 бактерий (т.е. увеличенная в миллион раз доза) терпит неудачу в образовании абсцесса в коже морской свинки в норме. Наконец, инородные тела могут затруднить лечение инфекции, поскольку бактерии в биопленках могут включать соответствующие гены и покрывать себя толстым слоем биополимера, который устойчив и к механизмам защиты организма-хозяина, и к антимикробным агентам.
а) Клеточная биология:
1. Макрофаги и лимфоциты. Макрофаги и лимфоциты являются первичными участниками в асимптоматическом апикальном периодонтите. Лимфоциты имеют кроветворное происхождение и имеют аналоги в соединительной ткани. Макрофаги играют двойственную роль в защите организма-хозяина. При врожденном иммунном ответе активированные макрофаги фагоцитируют микробы, мертвые клетки и инородные тела и продуцируют воспалительные медиаторы и провоспалительные цитокины для усиления защиты хозяина против раздражителей.
При адаптивном иммунном ответе активированные макрофаги функционируют как АПК. Они фагоцитируют и представляют переработанные чужеродные антигены в связи с МНС Т-клеткам. Таким образом, активированные макрофаги являются эффекторными клетками адаптивного иммунного ответа.
Лимфоциты являются единственными клетками организма, способными к специфическому распознаванию и различению разных антигенных детерминант. Они отвечают за две определяющие характеристики адаптивного иммунного ответа: специфичность и память. Функции лимфоцитов были ранее описаны в разделе про адаптивный иммунный ответ.
2. Дендритные клетки. Дендритные клетки играют жизненно важную роль при асимптоматическом апикальном периодонтите. Было показано, что они присутствуют в поражениях апикального периодонтита у крыс. Дендритные клетки — добавочные иммунные клетки, образующиеся из стволовых клеток костного мозга, они могут быть отнесены к клеткам мононуклеарно-фагоцитарной системы. Они функционируют как АПК для наивных Т-лимфоцитов и важны для инициации адаптивных иммунных ответов на белковый антиген. Активированные дендритные клетки вырабатывают IL-12, который является ключевым звеном в запуске клеточно-опосредованного иммунитета.
3. Остеокласты. ПА-деструкция кости является отличительным признаком асимптоматического апикального периодонтита. Во время хронической стадии апикального периодонтита снижается как остеокластическая, так и остеобластическая активность, поэтому ПА-остеолитическое поражение остается стационарным. Основываясь на увеличенном рентгенографическом и автоматизированном анализе изображений, деструкция ПА-кости наблюдалась через 7 дней после того, как пульпа экспериментальных зубов была открыта для действия микроорганизмов полости рта в исследованиях на животных.
Период быстрой костной деструкции занимал период между 10 и 20 днями, с более медленной костной деструкцией после этого. Стационарная фаза резорбции кости была взаимосвязана с асимптоматическим апикальным периодонтитом. Повышенное выделение цитокинов для резорбции кости, таких как IL-1, IL-6 и ФНО, относилось к периоду активной костной резорбции. Th-клетки кажутся превосходящими численно Ts-клетки во время активной стадии ПА-деструкции кости в индуцированных ПА-поражениях у крыс, но Ts-клетки преобладают над Th-клетками во время стационарной стадии деструкции кости.
Резорбция кости вызывается остеокластами. Образование остеокластов включает дифференцировку предшественника остеокласта из моноцитарно-макрофагальной линии клеток в костном мозге. Было показано, что некоторые цитокины и факторы роста, такие как гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор, RANKL (лиганд рецептора-активатора ядерного фактора кВ), остеопротегерин (ОПГ), IL-1, IL-6, ФНО, так же как ПГ, брадикинин, каллидин и тромбин, опосредуют дифференцировку клеток-предшественников остеокласта.
Паратиреоидный гормон способен стимулировать синтез гранулоцитарномакрофагального колониестимулирующего фактора и RANKL остеобластами. Костные стромальные клетки и Т-клетки также вырабатывают RANKL. Прогениторные клетки остеокластов выделяют рецептор-активатор ядерного фактора кВ (RANK). ОПГ, рецептор-ловушка для RANKL, секретируемый остеобластами, отрицательно регулирует дифференцировку остеокластов путем захвата RANKL и уменьшения его возможности активировать RANK-зависимый путь.
RANKL активирует RANK-зависимый путь прогениторных клеток остеокласта, что выражается в дифференцировке этих клеток по остеокластической линии. Провоспалительные цитокины, IL-1, ФНО и IL-6, также опосредуют дифференцировку прогениторных остеокластических клеток в остеокласты. Дифференцировка мононуклеарных остеокластических прогениторных клеток заканчивается со слиянием в латентные многоядерные остеокласты, которые, в конце концов, активируются и становятся остеокластами, резорбирующими кость.
Затем зрелые остеокласты прикрепляются к поверхности минерализованной кости после того, как остеобласты подготовили неминерализованную костную поверхность и выделили хемотаксический фактор для аттракции остеокластов. Остеокласты прикрепляются к кости с помощью витронектинового рецептора (надсемейство интегрина), выделяемого преимущественно в герметизирующей зоне. Витронектин имеет места связывания для последовательности аргинин-глицин-аспарагиновая кислота (RDG), присутствующей во многих белках внеклеточного матрикса, включая остеопонтин, костный сиалопротеин и фибронектин, на поверхности открытой минерализованной кости.
Связавшись с костным внеклеточным матриксом, остеокласт образует гофрированный край. Внутри гофрированного края остеокласты используют аденозинтрифосфат для поддержания работы Н+-насосов, что ведет к закислению внеклеточного компартмента. Они последовательно секретируют протеолитические лизосомальные ферменты и карбоангидразу для расщепления и минерализованной, и неминерализованных компонентов кости. (См. рис. 2 с механизмом резорбции кости остеокластами при апикальном периодонтите).
Резорбция корневого цемента или дентина при апикальных периодонтальных поражениях намного менее хорошо исследована, чем резорбция кости. Костная ткань непрерывно ремоделируется (резорбция и отложение) посредством физиологических и функциональных процессов и, таким образом, ее намного легче изучать. Цемент и дентин, наоборот, являются более стабильными. Клетки, отвечающие за резорбцию твердых тканей зуба, называются одонтокластами.
В исследованиях ультраструктуры и экспрессии генов было показано, что одонтокласты и остеокласты аналогичны. В связи с этим предполагается, что клеточные механизмы резорбции кости, цемента и дентина одинаковы. Тем не менее мало известно о том, как появляются предшественники одонтокластов и что вызывает дифференцировку и активацию одонтокластов с резорбцией дентина и цемента. Резорбция кости остеокластами при апикальном периодонтите изображена на рис. 1.
4. Эпителиальные клеточные островки Малассе (Epithelial cell rests of Malassez). Пролиферация ЭКОМ доказана приблизительно в 52% воспалительных ПА-поражений, взятых от удаленных зубов. Это одна из форм патологической (воспалительной) гиперплазии. Данный тип гиперплазии вызывается стимуляцией факторами роста и цитокинами, которые образовались во время воспалительной реакции. Гиперплазия является самоограничивающимся процессом и обратима, когда этиологический раздражитель устраняется.
В процессе ПА-воспаления врожденные и адаптивные иммунные клетки и стромальные клетки (например, активированные макрофаги, нейтрофильные лейкоциты, NK-клетки, Т-клетки, фибробласты) ПА-тканей вырабатывают много воспалительных медиаторов (например, простагландин, гистамин), провоспалительных цитокинов (например, IL-1, IL-6, ФНО) и факторов роста [например, PDGF, EGF, фактор роста кератиноцитов (англ. keratinocyte growth factor, KGF), FGF]. Эти воспалительные медиаторы, провоспалительные цитокины и факторы роста способны стимулировать пролиферацию эпителиальных клеточных остатков (рис. 2). Протяженность клеточной пролиферации соотносится, по-видимому, со степенью инфильтрации воспалительными клетками.
Рисунок 2. Схематичное изображение основных механизмов, которые активируют пролиферацию эпителиальных клеточных остатков при апикальном периодонтите. TNF — фактор некроза опухоли; ТН1 — Т-хелперы 1 типа; ТН2 — Т-хелперы 2 типа; Mf — макрофаг.
5. Фибробласты. Фибробласты — важные клетки хронического воспаления и процесса заживления. Они образуются из недифференцированных мезенхимальных клеток и существуют во всех соединительных тканях. Они синтезируют и секретируют протеогликаны, гликопротеины и молекулы-предшественники различных типов коллагена и эластина. При хроническом воспалении миграция и пролиферация фибробластов запускается множеством факторов роста (ТФР-β, PDGF, EGF, FGF) и фиброгенными цитокинами, IL-1 и ТФР-α, которые образуются активированными тромбоцитами, макрофагами, эндотелиальными клетками и воспалительными клетками.
В свою очередь, активированные фибробласты продуцируют множество цитокинов, таких как IL-1, IL-6 и гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор, который влияет на развитие лейкоцитов. Фибробласты, стимулированные воспалением, также вырабатывают матриксную металлопротеиназу для расщепления белков, входящих в состав внеклеточного вещества.
Фиброваскулярная грануляционная ткань также является значимой особенностью хронического апикального периодонтита как проявление процесса репарации. Миграция и пролиферация эндотелиальных клеток из предсуществующих капилляров и венул в очаг хронического воспаления называется неоваскуляризацией. Она опосредуется факторами ангиогенеза, такими как VEGF и ТФР-β, выделенными активированными макрофагами, тромбоцитами и эндотелием. Неоваскуляризация обеспечивает доставку кислорода и питательных веществ для поддержания метаболически активных макрофагов и фибробластов во время процесса заживления.
б) Воспалительные медиаторы. Многие воспалительные медиаторы, присутствующие при симптоматических апикальных периодонтитах, также выделяются при бессимптомных апикальных периодонтитах. Кроме того, некоторые различные цитокины и факторы роста секретируются такими клетками, как активированные макрофаги, лимфоциты, дендритные клетки и фибробласты, описанные ранее в хрониче-ском/адаптивном воспалительном ответе.
в) Гистопатология. Макрофаги и лимфоциты являются преобладающими клетками в асимптоматических апикальных периодонтальных поражениях (рис. 3). Иногда можно обнаружить пенистые макрофаги и гигантские клетки, особенно связанные с отложениями кристаллов холестерина, которые являются продуктами распавшихся клеточных мембран. Кристаллы холестерина присутствуют приблизительно в 18-44% всех очагов поражения при апикальном периодонтите. Костная резорбция — отличительный признак асимптоматического апикального периодонтита. Иногда можно увидеть многоядерные остеокласты в резорбтивной лакуне Хаушипа (Howship).
Рисунок 3. Хронический асимптоматический апикальный периодонтит без (А) и с (Б) эпителием [Эп]. В корневом канале содержатся бактерии (Бак) в А и Б. Поражение в А не содержит клеток острого воспаления, даже в раструбе корневого канала с видимыми бактериями в апикальном отверстии (Бак]. Отметьте богатую коллагеном грануляционную ткань (ГТ), инфильтрированную плазматическими клетками и лимфоцитами (вставка в А и Б). КС — кровеносные сосуды; Д — дентин. (А, увеличение х80; Б, увеличение х60; вставка в А, увеличение х250; вставка в Б, увеличение х400.)
Часто в асимптоматических апикальных периодонтальных поражениях присутствует пролиферация эпителиальных клеточных остатков. ЭКОМ пролиферируют в трех направлениях и образуют иррегулярные тяжи или островки эпителия, которые часто в различной степени инфильтрированы воспалительными клетками (см. рис. 3, Б). Ключевой особенностью асимптоматического апикального периодонтита является пролиферация фиброваскулярной грануляционной ткани, что является попыткой предотвратить дальнейшее распространение инфекции/воспаления и восстановить поврежденные ПА-ткани.
Относительно изменений цемента при апикальном периодонтите доступно мало информации. Используя сканирующий электронный микроскоп, Simon и соавт. наблюдали, что выступы, углубления и волокна цемента были беспорядочно расположены в инфицированном корневом канале при СЭМ. Было отмечено увеличение минерализованных выступов, цементных лакун и поверхностных резорбций, а также уменьшение волокон. Все эти изменения могут создавать более благоприятные условия для прикрепления бактериальной биопленки на апикальную наружную поверхность корня при развитии экстрарадикулярной инфекции.
Как правило, считается, что асимптоматические поражения при апикальном периодонтите обычно лишены иннервации, поэтому местная анестезия при лечении корневых каналов таких зубов не требуется. Однако исследования с использованием световой и трансмиссионной электронной микроскопии показали, что зубы с хроническим апикальным периодонтитом были хорошо иннервированы (рис. 4). Это объясняет, почему инструменты, случайно выведенные в воспаленные ПА-ткани без местного обезболивания, могут вызывать у пациента боль.
НРК, в которую вовлекается цемент или цемент с дентином, обычно возникает при асимптоматических апикальных периодонтальных поражениях. К счастью, цемент и дентин, по-видимому, менее легко подвергаются резорбции, чем кость, во время воспалительного процесса. Однако рентгенологическое наличие «притупления» корня должно быть интерпретировано проницательным клиницистом как свидетельство резорбции дентина и цемента, и рабочая длина на этапах инструментальной обработки и обтурации при нехирургическом эндодонтическом лечении должна быть отрегулирована на соответствующую величину.
С использованием световой и трансмиссионной электронной микроскопии и микробиологического культивирования было показано, что бактерии присутствуют во многих очагах асимптоматического апикального периодонтита. Непреднамеренная контаминация является серьезной проблемой при культивировании бактерий из этих поражений. При тщательном исследовании с помощью трансмиссионной электронной микроскопии Nair не удалось обнаружить бактерии в большинстве бессимптомных поражений при апикальном периодонтите. Если бактерии присутствуют в воспаленных ПА-тканях, они, как правило, находятся внутри фагоцитов (рис. 5).
Рисунок 5. Бактерии, поглощенные фагоцитами в очаге хронического апикального периодонтита. А. Бактерии (стрелки) в фагосоме нейтрофила. Лиз — лизосома; Я — часть ядра; ФВ — фагоцитирующая вакуоль (электронная микроскопия, увеличение х6300]. В. Часть клеточной структуры макрофага. Обратите внимание на строение бактериальной клетки в продольном и поперечном сечениях, на которых видна элементарная мембрана [стрелки) в фагоцитирующих вакуолях (электронная микроскопия, увеличение х10 000).
Важно отметить, что само присутствие бактерий в воспаленных ПА-тканях (колонизация) не обязательно означает ПА-инфекцию. Бактерии должны иметь возможность установить инфекционный процесс, вроде выживания и тканевой деструкции, в воспаленных ПА-тканях, чтобы их можно было рассматривать в качестве этиологических факторов, приведших к инфицированию. Большинство очагов апикального периодонтита не инфицированы. НЛКК зубов с апикальным периодонтитом может достичь высокого успеха при условии, что инфекция корневого канала находится под контролем.
г) Клинические характеристики. Вовлеченные зубы обычно асимптоматичны и демонстрируют недостаточно или хорошо определимые ПА рентгенопрозрачные очаги. Хронический апикальный абсцесс и связанный с ним свищевой ход обычно бессимптомны. Иногда свищевой ход из апикального абсцесса может проходить вдоль поверхности корня и открываться в десневую борозду. Это приводит к развитию глубокого узкого ложного кармана, который часто маскируется под периодонтальный карман или вертикальный перелом корня.
д) Исходы. Асимптоматический апикальный периодонтит может приводить к: 1) регенерации или репарации ПА-тканей после лечения корневого канала; 2) сильной деструкции ПА-ткани; 3) внезапному обострению; 4) развитию абсцесса с внутри- и внеротовым дренирующим свищевым ходом или 5) развитию серьезной флегмоны.
