МедУнивер - MedUniver.com Все разделы сайта Видео по медицине Книги по медицине Форум консультаций врачей  
Рекомендуем:
Стоматология:
Стоматология
Анатомия полости рта
Детская и подростковая стоматология
КТ, МРТ, УЗИ полости рта и ЧЛХ
КЛКТ, КТ, рентген в имплантологии
Ортодонтия:
Ортодонтия
Высота окклюзии
Мини-имплантаты
Ортопедия:
Высота окклюзии
Протезирование коронками
Протезирование мостовидными протезами
Реставрация передних зубов
Штифтовые культевые конструкции (ШКК)
Пародонтология:
Пародонтология
Пластическая хирургия десны
Трансплантация кости (костная пластика)
Терапевтическая стоматология:
Терапевтическая стоматология
Реставрация передних зубов
Штифтовые культевые конструкции (ШКК)
Эндодонтия (эндодотическое лечение)
Хирургическая стоматология:
Хирургическая стоматология
Имплантология
Пластическая хирургия десны
Трансплантация кости (костная пластика)
Форум
 

Генетика аномалий развития зубочелюстной системы

Генетика - это ветвь биологии, изучающая материальную основу генетических признаков и законы их наследования. Генетическая информация хранится в ДНК, точнее в генах, которые из нее состоят и в которых закодирована структура белков. Структурные белки и ферменты определяют свойства организма человека. Вся генетическая информация, которая содержится в ДНК, называется геномом. Помимо генов, в состав генома входят также некодирующие последовательности ДНК. Эти последовательности, по-видимому, регулируют экспрессию генов (Visel et al., 2009; Lomelin et al., 2010; Chopra, 2011).

а) Генотип. У человека большая часть ДНК организована в хромосомы. Они расположены в клеточном ядре. Генотип представляет собой индивидуальный набор генов, который в целом не претерпевает каких-либо изменений на протяжении жизни. Однако под влиянием эпигенетических факторов одни и те же гены экспрессируются у разных людей по-разному (Baltimore, 2001; Fraga et al., 2005).

Генетика аномалий развития зубочелюстной системы

б) Фенотип. Понятие «фенотип» характеризует индивидуальные особенности организма, которые сформировались в результате взаимодействия генотипа с окружающей средой (Baltimore, 2001). Фенотип человека определяют генетические, эпигенетические и средовые факторы. Итак, фенотип - это вся совокупность признаков и свойств организма (Lewontin, 2011), причем не только морфологических, но и физиологических и психических.

Для врача-ортодонта особый интерес представляют морфологические признаки, в частности особенности строения черепа, размеры и объем челюстей, а также соотношение челюстей в сагиттальной плоскости и их рост. Цель ортодонтического лечения состоит в том, чтобы достичь ровного неуклонного воздействия на фенотип пациента. Чем больше генетический компонент ортодонтической аномалии, тем труднее достигается эта цель. Чем больше доля средовых факторов в развитии ортодонтической аномалии, тем легче эта цель достижима (Ehmer, 2000; Hartsfield, 2005). Средовые факторы включают в себя нарушение носового дыхания, дисфункцию мышц языка и особенности питания.

В формировании фенотипа важны не только генетические, эпигенетические и средовые факторы, но и их взаимодействие.

в) Фенотипическая пластичность. Под фенотипической пластичностью понимают долю средовых факторов, которые определяют фенотип. Высокий уровень фенотипической пластичности указывает на высокую долю средовых факторов в фенотипе, в то время как низкий уровень фенотипической пластичности означает высокую долю генетических факторов в фенотипе (Schopf, 1973; Manfredi et al., 1997; Moss, 1997; Mossey, 1999; Ehmer, 2000; Price et al., 2003; Harris, 2008; Hartsfield, 2012).

Чем больше вариабельность фенотипа подвержена влиянию генетических факторов, тем уже диапазон, в пределах которого он реагирует на изменения окружающей среды (Harris, 2008), и тем меньше возможности ортодонтического лечения (Manfredi et al., 1997; Mossey, 1999). Если ортодонтическая аномалия обусловлена преимущественно средовыми факторами, то с помощью профилактических мер и правильно продуманного лечения ее можно исправить. Следовательно, для успеха ортодонтической коррекции важно хорошо представлять себе генетический и средовой компоненты аномалии. Однако разграничить влияние этих факторов пока трудно, так как в большинстве случаев дентальную и скелетную формы аномалии невозможно свести только к генетическим или средовым факторам (Schopf, 1973; Ehmer, 2000; Harris, 2008; Hartsfield, 2012).

Но это не означает также, что значительное влияние, оказываемое на клиническую картину различными генетическими факторами, обусловливает совершенно определенный, застывший фенотип (Hartsfield, 2012). Фенотип определяется генотипом, или генетической конституцией, индивида вместе со средовыми и функциональными факторами и их взаимодействием во времени (Moss, 1997; Harris, 2008).

Генетика аномалий развития зубочелюстной системы
Рисунок 96. Локализация некоторых генов на хромосоме 6 и их мутации. Хромосома 6 и гены, расположенные на ней, кодируют строение и развитие черепно-лицевой области; мутации этих генов проявляются в различных заболеваниях этой области. Окрашенные участки на схематическом изображении хромосомы, представленном на рисунке, соответствуют локализации генов, мутация которых имеет вполне определенное клиническое значение. Так, мутация COL11А2 приводит к нарушению синтеза коллагена XI типа, лежащему в основе синдрома Стиклера. Мутация NEU1 приводит к подавлению активности фермента нейраминидазы, обусловливающему возникновение сиалидоза. Мутации гена RUNX2 приводят к развитию ключично-черепной дисплазии из-за нарушения остеогенеза.
Генетика аномалий развития зубочелюстной системы
Рисунок 97. Локализация некоторых генов на хромосоме 10 и их мутации. На хромосоме 10 локализованы некоторые гены, мутации которых играют роль в аномалиях развития черепно-лицевой области. Мутации гена FGFR2 лежат в основе краниосиностоза, который развивается в результате нарушения роста фибробластов, наблюдаемого при целом ряде клинических синдромов: Крузона, Апера, Пфайффера, Джексона-Вейсса и Бира-Стивенсона. Мутации онкогена RET проявляются нейроматозом слизистых оболочек, а мутации гена COL17A1 приводят к нарушению синтеза коллагена XVII типа, которое проявляется развитием буллезного эпидермолиза.

г) Генетически обусловленные черепно-лицевые аномалии развития. Черепно-лицевые аномалии развития в зависимости от этиологии могут быть моно- или полигенными и многофакторными (Opitz et al., 2001). Причиной многофакторных аномалий развития бывают мутации нескольких генов в сочетании с воздействием различных средовых факторов. Для многих наследственных аномалий развития человека генетические мутации уже установлены (рис. 96, 97; табл. 2), и при многих аномалиях развития удалось выяснить влияние этих мутаций на цитоскелет, белки клеточного ядра, транскрипционные факторы, белки внеклеточного матрикса, внутриклеточное взаимодействие сигнальных молекул и секреторные белки (McKusick, 1998).

Мутации гена R.UNX2 лежат в основе развития ключично-черепного дизостоза. Этот ген играет также важную роль в механотрансдукции и реализации биомеханических влияний на кость. Помимо упомянутых выше мутаций, хромосомы 6 и 10 могут быть носителями и других генетических мутаций (McKusick, 1998; Opitz et al., 2001).

д) Эпигенетические факторы. Эпигенетическими называются генетические изменения, которые не являются результатом нарушения линейной последовательности ДНК. Эти изменения могут затрагивать экспрессию генов или свойства белков как продуктов экспрессии генов. Эпигенетические изменения в геноме связаны с нарушением структуры хроматина, ковалентными модификациями молекулы ДНК и связанных с ней гистонов и других белковых комплексов, которые поддерживают структуру хроматина ДНК (Knippers, 2001). Эпигенетические процессы могут привести к изменениям в фенотипе и в нуклеотидной последовательности ДНК.

1. Гипер- и гипометилирование. Наиболее хорошо изученными эпигенетическими процессами являются гипер- и гипометилирование ДНК в промоторной области определенных генов и химическая модификация гистонов путем метилирования.

К таким процессам относится инактивация Х-хромосомы в период раннего развития женского эмбриона. Поскольку в женских клетках имеются две Х-хромосомы, а в мужских только одна, то при инактивации Х-хромосомы в клетках эмбриона женского пола активных генов не становится меньше, чем в мужских (Barros, Offenbacher, 2009).

Другой формой эпигенетических изменений является геномный импринтинг. Каждый ген представлен двумя копиями, или аллелями. Один аллель передается от отцовской клетки, другой - от материнской. Как правило, экспрессируются оба гена независимо от своего происхождения. Один из двух аллелей может подвергаться специфической инактивации путем метилирования ДНК в период эмбриогенеза. В процессе репликации ДНК характер метилирования ДНК не меняется и при клеточном делении передается «дочерним» клеткам.

На особенности метилирования уже до рождения могут оказывать влияние стрес-сорные факторы окружающей среды. Неполноценное питание матери в период беременности приводит к изменениям в эпигенетическом «программировании», которые сохраняются и во взрослом периоде (см. обзор в статье Szyf, 2009). Фактором, который может оказывать эпигенетическое влияние, является недостаточность фолиевой кислоты, играющей важную роль в метилировании ДНК, так как ее молекула является донором метильных групп.

К другим известным эпигенетическим факторам относятся некоторые металлы, табачный дым и другие поллютанты окружающей среды (Poulsen et al., 2007). А вредные последствия, связанные с отсутствием надлежащего ухода за ребенком, являются эпигенетическим фактором, который продолжает действовать и во взрослом периоде (Champagne, Curley, 2009).

Склонность к ожирению, сахарный диабет 2-го типа, некоторые заболевания сердечно-сосудистой системы и, возможно, пародонтит также могут играть роль эпигенетических факторов и не проходят незаметно для последующих поколений (Gluckman et al., 2007; Gomez et al., 2009).

Эпигенетические факторы влияют на число и положение зубов при гипо- и полиодонтии (Townsend et al., 2005, 2009; Townsend, Brook, 2008). Townsend и соавт. (2009) полагают, что эти аномалии обусловлены не различными изменениями метилирования ДНК, а легкими отклонениями экспрессии локальных сигнальных молекул в пространстве и времени в период одонтогенеза.

При комбинировании современных методов идентификации мутантных генов с использованием возможностей близнецовых исследований для определения эпигенетических факторов можно не только уточнить роль генетических мутаций в развитии зубочелюстной системы, но и понять, как взаимодействуют генетические, эпигенетические и средовые факторы (Townsend et al., 2009).

2. Наследственность и ее роль в ортодонтическом лечении. Генетические мутации и наследственность можно проследить с помощью исследования определенных групп населения, отдельных семей и моделирования тех или иных мутаций в эксперименте на животных (Sillence et al., 1987; Wilkie, Morris-Kay, 2001; Thyagarjan et al., 2003; Tapadia et al., 2005). Роль генетических факторов можно оценить при целом ряде заболеваний черепно-лицевой системы (Wilkie, Morris-Kay, 2001; Tapadia et al., 2005). Однако результат ортодонтического лечения является сложной функцией генетических факторов в комбинации с факторами окружающей среды в конкретный момент времени и на определенном этапе развития индивида (Harris, Potter, 1997; Buschang, Hinton, 2005; Hartsfield, 2012).

Генетика аномалий развития зубочелюстной системы
Рисунок 98. Роль наследственности: исследование на близнецах. У этого пациента отмечается скученность зубов верхнего и нижнего зубных рядов. Недостаток в пространстве особенно очевиден для зуба 43, который вытеснен в вестибулярную позицию. Соотношение зубных рядов соответствует I классу по Энглю. Фотографии близнецов (двуяйцовых) были сделаны в один и тот же день. Фотографии зубных рядов сестры пациента приведены на рисунке 100 и свидетельствуют об аналогичных фенотипических особенностях зубочелюстной системы.
Генетика аномалий развития зубочелюстной системы
Рисунок 99. Роль наследственности: исследование на близнецах. После ортодонтического лечения с помощью губного бампера и лицевой дуги у пациента все еще остается скученность зубов, особенно в области зуба 43. Несмотря на одинаковое лечение, проведенное обоим близнецам, и одинаковый фенотип, биологический ответ на лечение у них имел небольшие различия. Смещение средней линии нижнего зубного ряда сохранялось, оставалась выраженная в той же мере, что и раньше, скученность в области зуба 43 (см. рис. 98).
Генетика аномалий развития зубочелюстной системы
Рисунок 100. Роль наследственности: исследование на близнецах. У этой пациентки также отмечается скученность зубов в верхнем и нижнем зубных рядах. Скученность более выражена в области верхних клыков. Особенно недостаточно места в области зуба 43, который вытеснен в вестибулярную сторону. Скученность в области зуба 43 у этих двуяйцовых сестер-близнецов во многом проявляется одинаково. Соотношение зубных рядов этой пациентки также соответствует I классу по Энглю.
Генетика аномалий развития зубочелюстной системы
Рисунок 101. Роль наследственности: исследование на близнецах. После ортодонтического лечения с помощью губного бампера и лицевой дуги существенно уменьшилась скученность верхних и нижних зубов. Эффект лечения отличается от результата, полученного у сестры-близнеца пациентки (см. рис. 99). Остаточную скученность можно устранить, применяя скользящую механику по модифицированной нами методике, т.е. с помощью сегментарной дуги и незначительного сошлифовывания зубной эмали.

Исследования на близнецах дают возможность дифференцировать роль генетических и средовых факторов (Carets, Vlietinck, 1998; Cards, 2006; Utermann, 2006).

3. Исследования на близнецах. Исследования на близнецах зарекомендовали себя как метод статистической генетики, позволяющий дифференцировать влияние генетических и средовых факторов (Cards, Vlietinck, 1998; Carels, 2006; Utermann, 2006). В сочетании с современными методами идентификации генов и исследования фенотипов зубочелюстно-лицевой системы близнецовый метод дает возможность определить сложные фенотипы (рис. 98-101). Учитывая, что влияние окружающей среды не всегда одинаково, даже у однояйцовых близнецов результаты следует интерпретировать с осторожностью (Strachan, Reed, 1999). Вариации в фенотипе также претерпевают изменения во времени, как, например, неодинаковые темпы роста средней трети лица (Buselmaier, Tariverdian, 2006) (рис. 103).

На основании близнецовых исследований удалось выяснить и определить количественно генетический компонент, обусловливающий некоторые анатомические признаки. Этот компонент может быть выражен сильно, умеренно и слабо (Carels, 2006) (табл. 3).

Генетика аномалий развития зубочелюстной системы
Генетика аномалий развития зубочелюстной системы
Рисунок 102. Фенотипические признаки с сильно выраженным генетическим компонентом: размер зубов. Морфология зубов у матери (Ь, с) и дочери (а). У обеих пациенток отмечается несоответствие между размерами зубов и челюстей. Индекс Понта 34 мм свидетельствует о чрезмерной ширине зубов в ме-зиодистальном направлении. Матери ранее была выполнена экстракционная коррекция. Принимая во внимание такие же размеры зубов у дочери, ей также показано экстракционное лечение.

Наряду с известными нарушениями формы лица к фенотипическим признакам зубочелюстно-лицевой системы с сильно выраженным генетическим компонентом относятся длина основания черепа, морфология зубов, деформация зубов, гипо- и полиодонтия и размеры зубов (Opitz et al., 2001; Carels, 2006) (рис. 102). Длина лица в профиль, пропорции лица, угол нижней челюсти - это фенотипические признаки с умеренно выраженным генетическим компонентом, в то время как все другие угловые размеры лица, носогубная складка, длина носа, положение зубов, тип окклюзии и морфология губ (в профиль) имеют слабо выраженный генетический компонент (табл. 3).

4. Исследования, проводимые у сибсов. Генетический компонент фенотипических признаков также можно выразить количественно (Hartsfield, 2012). В этом случае, если фенотипический признак полностью обусловлен наследственностью, генетический компонент принимают за 1. Если признак обусловлен на 50% наследственностью и на 50% средовыми факторами, то генетический компонент принимают за 0,5. В исследованиях с участием сибсов, которым не проводилось ортодонтическое лечение, показано влияние возраста индивидуума на генетический компонент (Harris, Johnson, 1991).

Генетический компонент, ответственный за скелетные отклонения, увеличился с 0,6 в возрасте 4 лет до 0,9 в возрасте 14 20 лет, в то время как генетический компонент, лежащий в основе нарушения окклюзии, снизился с 0,5 в возрасте 4 лет до 0,1 в возрасте 14-20 лет. Ценность этих весьма показательных значений, полученных в семейных исследованиях, ограниченна, так как каждый ребенок наследует половину генов от одного родителя. У сибсов не бывает одних и тех же генетических комбинаций, если они не однояйцовые близнецы. Максимальная корреляция с размерами лица составляет 0,5 (Hunter, 1990). Из-за меняющегося воздействия средовых факторов более реалистичной является корреляция 30%.

5. Моделирование мутаций в эксперименте на животных. Проведение исследований на моделях, создаваемых на животных, - обычная практика в медицине и биологии (Thyagarajan et al., 2003). На биологических моделях не только испытываются новые способы лечения, но и улучшаются и совершенствуются уже существующие, а также исследуются механизмы лечебного действия этих способов. В зависимости от исследуемой ткани в эксперименте используются различные животные. Фундаментальные процессы, такие как пути регуляции, часто исследуются не на животных, a in vitro на культуре клеток и тканей.

Общепризнанными объектами для моделирования аномалий развития скелета и черепа стали рыбки полосатый данио (Brachydanio rerio) и мелкие лабораторные млекопитающие - мыши и крысы. Для изучения многих вопросов, связанных с ортодонтической патологией и ее лечением, помимо мышей и крыс, часто используются также кошки, собаки, мини-пиги.

В экспериментах, проведенных на полосатом данио и мышах, оказалось возможным - вначале только при нецелевых опытах - получить мутации путем воздействия на этих животных химических веществ, рентгеновского и ядерного излучения. Впервые фенотипы, напоминающие таковые у больных людей, стало возможным подвергнуть более точному генетическому и биологическому исследованию с помощью модели ключично-черепной дисплазии, разработанной на животных (Sillence et al., 1987; Buselmaier, Tarivderian, 2006; Stolzenberg et al., 2007).

Генетика аномалий развития зубочелюстной системы
Рисунок 103. Динамика изменения фенотипа со временем: рост тела. Фенотип может меняться, даже если генетический материал остается неизменным. Существуют временные и средовые изменения, которые требуется учитывать при проведении исследований на близнецах и сибсах. На графике представлена динамика одного фенотипического признака во времени. Как видно из рисунка, этот признак претерпевает существенные изменения от поколения к поколению. Так, в 1914 г. средний рост подростков 14-15 лет в Германии составлял 150 см. В 2003 г. средний рост в этой возрастной группе уже составил почти 170 см (Stolzenberg et al., 2007), что эквивалентно приросту на 20 см. Если сравнить отдельные возрастные группы, аналогичная тенденция прослеживается среди подростков 9-10 и 12-13 лет.

Быстрое усовершенствование молекулярно-генетических методов исследования в настоящее время делает возможным вызывать мутации даже в одной клетке или у более высокоорганизованных видов растений и животных, чем раньше. Наглядным примером могут служить так называемые нокаутные мыши (knocked-out, или KO-mice). У этих мышей с помощью молекулярно-биологических методов «выключен» определенный ген или особо модифицирован так, что его можно «выключать» и «включать» по усмотрению экспериментатора (трансгенные мыши). С помощью таких моделей можно получать ряд фенотипов, позволяющих глубже изучить как с точки зрения биологии развития, так и морфологии и генетики природу широкого круга синдромов, в основе которых лежат аномалии развития черепно-лицевой области.

Эти модели позволяют также уточнить роль тех или иных генов в формировании конкретных фенотипов (Thyagarajan et al., 2003).

е) Генетические отклонения. Аномалии развития, затрагивающие черепно-лицевую систему, имеют уже доказанный генетический компонент (Opitz et al., 2001). Текущую информацию о них можно найти в базе данных OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man [omim.org]), представляющей собой онлайн-каталог генетических мутаций и соответствующих фенотипов, встречающихся у человека. Она курируется Национальной медицинской библиотекой (NML) США, которая предоставляет свободный доступ к этой информации. Другой солидной базой данных по этой тематике является GeneTests (www.genetests.org), которая также доступна через NML.

Вся имеющаяся информация и иллюстративный материал по клиническим проявлениям генетических заболеваний и синдромов и соответствующим мутациям подытожены в кратких обзорах, хранящихся в упомянутых базах данных, и доступны в любое время.

- Также рекомендуем "Генетика ключично-черепного дизостоза"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 7.11.2022

Медунивер Мы в Telegram Мы в YouTube Мы в VK Форум консультаций врачей Контакты, реклама
Информация на сайте подлежит консультации лечащим врачом и не заменяет очной консультации с ним.
См. подробнее в пользовательском соглашении.