а) Перемещение зубов. Ортодонтическое перемещение зубов осуществляется путем приложения к ним сил и моментов силы посредством ортодонтических устройств и аппаратов. Эти силы и моменты воздействуют как на периодонт, так и на альвеолярную кость, вызывая их перестройку. Сила, генерируемая ортодонтическим устройством, непосредственно воспринимается периодонтом и альвеолярной костью (Davidovitch, 1991) (рис. 118). Поскольку реакция кости является результатом передачи силы через периодонт, то перемещение зуба - это главным образом периодонтальный феномен (Kawarizadeh et al., 2004). Что касается живых клеток, то ортодонтические силы, вызывающие перемещение зуба, действуют как на внеклеточный матрикс, так и на сами клетки. Но клетки реагируют и на действие силы через специальные сигнальные пути механотрансдукции, и на изменения внеклеточного матрикса (Davidovitch, 1991).

К этому следует добавить также то обстоятельство, что ортодонтические силы вызывают в тканях различные типы напряжений и деформаций. Помимо статической и динамической компрессии и растягивающих напряжений, действующих в двух главных направлениях, появляются также напряжение сдвига, вызываемое движением внеклеточной жидкости, а также статические и динамические сдвиговые силы.

Эти силы действуют одновременно на различные ткани, на клетки и внеклеточный матрикс. В эксперименте на культуре клеток удается получить прямую клеточную реакцию на действие силы при отсутствии взаимодействия между клетками и внеклеточным матриксом (Redlich et al., 1998, 2004; Baumert et al., 2004).

Приложенная ортодонтическая сила вызывает перестройку периодонта и альвеолярной кости. Необходимым условием для перестройки, которая делает возможным изменение положения зуба, является воспалительный процесс, индуцируемый ортодонтической силой (Yamaguchi, 2009). Воспаление, обусловленное ортодонтическим лечением, не является патологическим процессом, а представляет собой биологическую реакцию на действие механической силы. В биологическом плане это асептическое воспаление (Yamaguchi, 2009). Реакция тканей начинается с сосудистых изменений и расширения сосудов (см. рис. 118).

Затем происходит усиление синтеза простагландинов, ростовых факторов и цитокинов, которые участвуют в регуляции образования кости и дистрофических явлений в зонах, подвергающихся компрессии и растяжению (Garlet et al., 2007). В зонах, подвергшихся компрессии, и в соответствующих зонах асептического воспаления периодонта было отмечено повышение концентрации биологических факторов, таких как цитокины, ростовые факторы, нейромедиаторы, а также генов (Vandevska-Radunovic, 1999). Эти факторы, выявленные в периодонте и пульпе зуба, включают, помимо прочего, простагландины, интерлейкин-1 (IL-1), IL-6, TNFα, лиганд рецептора-активатора ядерного транскрипционного фактора NF-kB (RANKL). IL-1, TNFa и другие провоспалительные цитокины представляют собой белковые молекулы, инициирующие или регулирующие пролиферацию и дифференцировку остеобластов, остеокластов и других клеток-мишеней (Zeichner-David, 2009). Цитокины участвуют в развитии острого и хронического воспалительного процесса и в перестройке костной ткани (Davidovitch et al., 1988).

Они выделяются фибробластами периодонта во внеклеточный матрикс и участвуют в химической передаче сигналов от клетки к клетке (Yamaguchi, 2009).

TNFa также является цитокином. Он играет роль при ортодонтическом перемещении зуба, участвуя, в частности, в резорбции кости (Lowney et al., 1995; Uematsu et al., 1996). С помощью иммуногистохимического окрашивания исследуемых тканей было показано, что в зоне компрессии периодонта содержится больше TNFα, чем в зоне его растяжения (рис. 119). По сравнению с животными контрольной группы интенсивность окраски на TNFa в группе лечения была выше, но в течение периода наблюдения существенно снижалась (рис. 120-122).

Эксперименты, проведенные на клеточном уровне (например, исследование внеклеточного матрикса), показали фундаментальное значение стресс-активируемых ионных каналов, сигнальных молекул, цитоскелета и интегринов для механотрансдукции (Ingber, 1997) (рис. 123). Особый интерес представляет митоген-активируемый протеинкиназный путь, так как он ассоциирован с механотрансдукцией как один из основополагающих каскадов передачи сигналов (Peverali et al., 2001). Интегрины, связывая цитоскелет с внеклеточным матриксом и участвуя в целом ряде сигнальных каскадов, могут трансформировать механические стимулы в биохимические сигналы (Pommerenke et al., 2002).

Компонентами механотрансдукции могут быть вторичные мессенджеры, например инозитол-1,4,5-трифосфат (Sandy et al, 1992) и Са2+ (Danciu et al., 2003), а также медиаторы нисходящих сигнальных путей, такие как протеинкиназа С (Fitzgerald, Hughes-Fulford, 1999) или малые ГТФ-связывающие белки семейства Rab (Basdra et al., 1995). Гетеродимерный фактор транскрипции RUNX2 играет ведущую роль в остеогенезе в период эмбрионального развития и в перестройке костной ткани во взрослом периоде (Baumert et al, 2005). В эксперименте было установлено, что в ответ на механическую стимуляцию как в фибробластах периодонта, так и в остеобластах альвеолярной кости происходит усиление экспрессии гена, кодирующего этот белок-маркер остеобластов (Baumert et al., 2004).

К стресс-активируемым ионным каналам относятся АТФ-зависимые специфические катионные рецепторы Р2Х7 (рис. 124). Они активируются под действием напряжения сдвига (торсионного напряжения), возникающего в потоке жидкости (Ke et al., 2003; Li et al., 2005), и, по-видимому, ортодонтической силы (Viecilli et al., 2009). P2X7 принадлежит к семейству пуринергических Р2-рецепторов, которые делятся на две группы: метаботропные Р2Y-рецепторы, индуцирующие высвобождение внутриклеточного кальция в результате активации G-белков, и ионотропные Р2Х-рецепторы, представляющие собой лиганд-зависимые ионные каналы (North, 2002; Bumstock, 2007).

Рецепторы Р2Х7 впервые были выявлены в клетках кроветворной системы, в частности моноцитах и макрофагах (Collo et al., 1997), а в дальнейшем в остеобластах (Nakamura et al., 2000; Gartland et al., 2001) и остеокластах (Dixon, Sims, 2000). АТФ известен как аутокринный/паракринный фактор, регулирующий функцию как остеобластов, так и остеокластов (Hoebertz et al., 2003). Эксперименты с воздействием на клетку напряжением сдвига показали, что высвобождение АТФ происходит в результате стимуляции механочувствительных специфических катионных каналов (см. рис. 124) и ассоциированного с ней входного тока Са²⁺ (Genetos et al., 2005; Liu et al., 2008). Активация рецептора P2X7 в остеобластах может либо инициировать остеогенез и минерализацию кости, либо привести к апоптозу.

Длительное действие высоких концентраций внеклеточного АТФ вызывает апоптоз (Nakamura et al., 2000), который отчасти наблюдался в экспериментах in vitro по блеббингу этих клеток (Panupinthu et al., 2007). Однако апоптоз остеобластов наблюдается не так уж часто и, по-видимому, представляет собой не основное проявление их функции, а просто побочный эффект (Gartland et al., 2001), поэтому сигнальные пути имеют для остеогенной дифференцировки более важное значение и представляют больший интерес при изучении ортодонтического перемещения зубов. Стимуляция рецептора Р2Х7 приводит к повышению входного тока Са²⁺ в клетки (Nakamura et al., 2000). Повышение уровня внутриклеточного кальция мобилизует запасы АТФ в везикулах; из везикул, после слияния их с клеточной мембраной, АТФ высвобождается во внеклеточное пространство (Genetos et al., 2005). Здесь АТФ вызывает аутокринную или паракринную активацию рецепторов Р2Х или P2Y (Genetos et al., 2005). Процесс образования PGE2 под действием циклооксигеназы начинается с активации фосфолипазы А2 (Panupinthu et al., 2008).

С другой стороны, минерализацию и остеогенез стимулируют активация лизофос-фатидной кислоты и биосинтез простагландинов (Panupinthu et al., 2008). Стимуляция фосфолипазы С и образование фосфатидилинозитол-4,5-бифосфата (Р1Р2) и диацил-глицерина (DAG) инициируют активацию фосфокиназы С (РКС), которая, в свою очередь, фосфорилирует ERK1/2. Образовавшаяся pERKl/2 активирует экспрессию генов (Liu et al., 2008). Было показано, что в фибробластах периодонта при участии малых ЕТФ-связывающих белков сдвиговые силы активируют также ген RUNX2 и затем дифференцировку фибробластов из клеток с остеобластным фенотипом пути активации МЕК1/2 и pERKl/2 (Papachroni et al., 2009).

б) Резорбция корня зуба. Участие генетического компонента в резорбции корня зуба было замечено давно (рис. 125-130). Примерно у 7-13% пациентов, которым никогда не проводилось ортодонтическое лечение, выявляют наружную апикальную резорбцию корней зубов (Hartsfield, 2009), в то же время, по данным этого же автора, ортодонтическое лечение приводит к такой резорбции у 1/10—1/3 пациентов (Hartsfield, 2009). В патогенезе наружной резорбции верхушки корня зуба существенную роль играют два сигнальных пути: АТФ/Р2Х7/IL-1β, имеющий непосредственное отношение к воспалительному процессу, и RANK7RANKL/OPG (остеопротегерин), участвующий в активации остеокластов.

Рецептор Р2Х7 непосредственно вовлечен в метаболизм клеток при апоптозе и тканей, подвергающихся некрозу. Стресс, который испытывает клетка, повышает концентрацию внеклеточного АТФ, что, в свою очередь, приводит к активации рецепторов Р2Х7 на макрофагах и других клетках; повышается концентрация внутриклеточного Са²⁺. Это ведет к усилению внутриклеточной секреции PGE₂, IL-1α, IL-1β и других медиаторов воспаления, которые являются аттрактантами, привлекающими нейтрофилы и лимфоциты. Последние участвуют в удалении погибших клеток. Однако в эксперименте на нокаутных по Р2Х7 мышах стимуляция макрофагов с помощью АТФ уже не вызывала секрецию IL-1, что проявлялось сохранением признаков острой воспалительной реакции в течение более длительного времени и задержкой очищения от некротических тканей (Viecilli et al., 2009).

Кроме того, известно, что ген Р2Х7 обладает полиморфизмом, что влияет на сродство кодируемого им рецептора Р2Х7 к АТФ (Gu et al., 2004).

При исследовании пациентов с различными клиническими формами и вариантами наружной апикальной резорбции корней был выявлен полиморфизм разных генов. В некоторых случаях полиморфизм коррелирует с повышенной вероятностью резорбции (Hartsfield, 2009), как, например, при некоторых вариантах полиморфизма гена, кодирующего IL-1, а также при ранее упоминавшемся полиморфизме Р2Х7 (Al-Qawasmi et al., 2003а, 2004). К этому следует добавить также полиморфизм генов, которые кодируют факторы, активирующие остеокласты: RANK, RANKL, OPG. Остеобласты экспрессируют на своей поверхности RANKL, который связывается со своим рецептором RANK, экспрессирующимся на остеокластах и клетках-предшественниках остеокластов.

Так регулируется дифференцировка остеокластов. OPG секретируется остеобластами и, связываясь с RANKL (см. обзор Anandarajah, 2009), препятствует активации остеокластов. Уже получены данные экспериментов на крысах и предварительных клинических исследований по применению RANK (Al-Qawasmi et al., 2003b) и RANKL и OPG (Hartsfield, 2009).

- Вернуться в оглавление раздела "Стоматология"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 7.11.2022