ПЭТ — это метод реконструкции трехмерного распределения источников излучения, основанный на регистрации высокоэнергетических аннигиляционных фотонов (511 кэВ), испускаемых позитрон-эмиттирующими радионуклидами. ПЭТ представляет собой неинвазивный метод количественной оценки биохимических и функциональных процессов. Интегрированные ПЭТ/КТ системы обеспечивают возможность получения информации о метаболизме тканей (ПЭТ) и анатомической информации (КТ).
а) Радиофармпрепарат. Наиболее часто используемым в настоящее время радиофармпрепаратом для ПЭТ является 2[фтор-18]фтор-2-дезокси-D-глюкоза. 18F производится в циклотроне, его период полураспада составляет 110 минут. Накопление ФДГ в тканях пропорционально потреблению глюкозы клетками этих тканей.
Будучи аналогом глюкозы, ФДГ транспортируется внутрь клеток системой активного транспорта глюкозы и в последующем фосфорилируется гексокиназой клеток с образованием 18F-ФДГ-6-фосфата. В отличие от глюкозы 18F-ФДГ-6-фосфат не подвергается дальнейшей метаболизации и остается внутри клеток. Накопление ФДГ зависит как от кровоснабжения ткани, так и от уровня ее гликолитической метаболической активности. ФДГ экскретируется почками и не подвергается реабсорбции в проксимальных почечных канальцах.
б) Подготовка пациента. На распределение ФДГ в организме влияют различные факторы, в т.ч. уровень глюкозы в сыворотке крови, уровень инсулина и мышечная активность. Перед введением ФДГ пациенты должны голодать в течение шести часов. Голод необходим для того, чтобы (1) снизить уровень циркулирующего инсулина, который способствует потреблению ФДГ мышцами, и (2) снизить сывороточный уровень глюкозы с тем, чтобы ограничить конкурентное подавление захвата ФДГ опухолевыми клетками (рис. 1).
Рисунок 1. Биораспределение 18F-фтордезоксиглюкозы (ФДГ). (А) Нормальное распределение ФДГ. (B) Изменение характера распределения препарата в случае, не соблюдения пациентом рекомендованного режима голодания. Повышенный уровень инсулина способствует потреблению ФДГ скелетными мышцами. Также ФДГ интенсивно накапливается в миокарде левого желудочка
Пациентам с сахарным диабетом, у которых ослаблен инсулиновый ответ на поступление глюкозы с пищей, достаточно голодать только четыре часа.
В идеале уровень глюкозы крови перед исследованием не должен превышать уровня, характерного для исследования натощак (<6,9 ммоль/л), однако многие стандартные протоколы допускают уровни до 13,8 ммоль/л.
Последняя инъекция короткого инсулина должна быть сделана не позднее, чем за час до введения ФДГ, а лучше не вводить его на протяжении всего периода голодания. Инсулин пролонгированного действия, согласно данным исследований, практически не влияет на биодоступность ФДГ. Интенсивные физические нагрузки необходимо ограничить за 24 часа до исследования и непосредственно после введения препарата с тем, чтобы ограничить захват ФДГ мышцами.
в) Протокол исследования. После адекватной подготовки пациентов ему внутривенно вводят ФДГ в дозе 10-20 мКи. Крупным пациентам для улучшения визуализации и компенсации более выраженного ослабления излучения тканями вводят более высокую дозу ФДГ. С тем, чтобы ограничить накопление ФДГ в голосовых складках, после инъекции пациентам рекомендуют не разговаривать, что особенно важно у пациентов, которым исследование назначается по поводу злокачественной опухоли головы и шеи.
Опорожнение мочевого пузыря перед исследованием позволяет ограничить высокую физиологическую активность препарата в мочевом пузыре, которая может мешать регистрации соответствующей активности при обследовании матки, яичников или тазовых лимфоузлов.
Сканирование тела от основания черепа до верхней трети бедер начинается примерно через 60 минут после введения ФДГ. Это время необходимо для проникновения ФДГ в клетки и выведения его из крови с тем, чтобы ограничить фоновую активность изотопа. При сканировании головы и шеи предпочтительно, чтобы руки располагались вдоль туловища, а при сканировании тела — над головой. Во время сканирования пациент продолжает спокойно дышать. Все исследование занимает от 20 до 40 минут, что зависит от числа положений стола, числа сканирований и скорости сканера.
Для компенсации ослабления регистрируемых фотонов к ПЭТ-изображениям применяется карта ослабления. Реконструированные ПЭТ-изображения никогда не интерпретируются без коррекции ослабления. Ослабление любой пары фотонов за счет поглощения или рассеяния тем выше, чем больше объем мягких тканей в зоне сканирования. В результате этого регистрируется лишь небольшое число фотонов, выходящих из глубжележащих структур. В отличие от этого воздушные легкие лишь в незначительной степени ослабляют излучение.
Для создания карты ослабления применяется бесконтрастная трансмиссионная КТ в составе ПЭТ/КТ-комбинированной системы либо позитронно-эмиссионный источник излучения в ПЭТ-системах.
Комбинированные ПЭТ/КТ системы обеспечивают возможность проведения КТ диагностического качества с внутривенным контрастированием либо без такового. Реконструкция КТ и ПЭТ изображений проводится раздельно, а затем они совмещаются программными средствами с формированием композитных изображений.
г) Траектория ПЭТ-активности опухоли в зависимости от времени. ПЭТ-сканирование при опухолях, инфекционных и воспалительных процессах должно начинаться не ранее 45 минут после введения препарата, необходимых для достаточного накопления его в тканях и внутренних органах. Накопление препарата происходит постепенно, приводя к увеличению соотношений в концентрации препарата в исследуемом органе по сравнению с фоном, однако этого увеличения обычно недостаточно для проведения отсроченного сканирования. Более выраженный распад 18F делает такое сканирование малоинформативным.
д) Наиболее распространенные ПЭТ-артефакты. К появлению артефактов на изображениях может приводить процесс коррекции ослабления. Результатом несоответствий между КТ и ПЭТ объемами легких могут быть ошибки регистрации, поскольку КТ проводится в течение одной задержки дыхания, а ПЭТ — без задержки дыхания. Если КТ проводится в конце выдоха, может появляться т.н. банановый артефакт — зона низкой активности над печенью, видимая на ПЭТ/КТ изображениях (рис. 2).
Рисунок 2. «Банановый» артефакт. КТ для коррекции ослабления выполнена в конце выдоха, тогда как ПЭТ сканирование проводилось при обычном дыхании, что привело к несоответствию объемов легких в двух сериях изображений. Карта ослабления, соответствующая верхней поверхности печени, накладывается на основания легких на ПЭТ изображениях, приводя к гиперкоррекции ослабления и появлению дугообразной полосы низкой активности
Движения пациента, дыхательные движения, сокращения сердца, перистальтика кишечника и усиливающаяся активность содержимого мочевого пузыря также могут способствовать появлению ошибок регистрации. Эти артефакты можно устранить, сравнив программным путем серии ПЭТ изображений с коррекцией ослабления и без коррекции.
Когда для коррекции ослабления используются трансмиссионные КТ-данные, причиной артефактов могут быть плотные инородные тела или контрастные препараты в зоне исследования. При КТ степень ослабления тканей определяется вычислением соответствующих коэффициентов, измеренных в единицах Хаунсфилда (HU), на основании которых путем билинейной конверсии создается карта ослабления для ПЭТ-фотонов, обладающих более высокой энергией (511 кэВ). Инородные тела, в т.ч. зубные импланты, сердечные водители ритма, протезы клапанов и хирургические клипсы, обладают гораздо большей плотностью по сравнению с тканями тела и значительно ослабляют поток фотонов энергии используемой при КТ, однако лишь незначительно ослабляют фотоны ПЭТ.
Применение карты ослабления, созданной на основе КТ данных, приводит к переоценке активности ПЭТ эмиссии. Аналогичным образом внутривенные и пероральные контрастные вещества увеличивают плотность сосудов и кишечника на несколько сот единиц и не должны назначаться при создании КТ-карты ослабления.
е) Биораспределение ФДГ при ПЭТ в норме. Сложность интерпретации ПЭТ изображений заключается в дифференцировке патологической активности изотопа и распознавании нормального варианта активности ФДГ. Органы с высокой базальной метаболической активностью характеризуются высокими уровнями накопления ФДГ. Наиболее высокое физиологическое накопление ФДГ характерно для головного мозга. Миокард в качестве источника энергии наряду с глюкозой использует жирные кислоты. Поэтому накопление изотопа в миокарде во многом зависит от метаболического состояния сердца во время инъекции, однако среди пациентов, соблюдающих режим голода, у 20% отмечается интенсивное накопление ФДГ в миокарде левого желудочка.
Высокая физиологическая активность в правом желудочке и предсердиях наблюдается нечасто. Накопление ФДГ в желудочно-кишечном тракте, печени, селезенке, тимусе, молочных железах, слюнных железах, сосудах и костном мозге вариабельно. Высокое накопление ФДГ в морфологически нормальной ткани тимуса часто можно наблюдать у детей и подростков (рис. 3). Метаболическая активность тимуса снижается с возрастом по мере инволюции тимуса.
Рисунок 3. Нормальный тимус. Интенсивное накопление фтордезоксиглюкозы в морфологически нормальном тимусе у ребенка
Выраженность накопления и распределение ФДГ в кишечнике варьирует в норме в широких пределах, однако очаговое усиление активности является основанием подозревать патологический характер такого накопления. Молочные железы обычно характеризуются низкой активностью, однако она может усиливаться при лактации и в условиях стимуляции гормонами.
Грудные импланты могут характеризоваться усиленным накоплением ФДГ в тканях, окружающих имплант. Активность легких обычно низкая и не превышает стандартизованную величину захвата (SUV) в 1. У пациентов с нормально функционирующими почками видна физиологическая экскреция изотопа в почках и мочевыводящей системе.
Низкий уровень накопления ФДГ характерен для жидкостей организма, в т.ч. плевральной, перитонеальной и синовиальной, тогда как высокий уровень активности служит основанием подозревать инфекционный, воспалительный или опухолевый процесс.
Периартикулярное усиленное накопление ФДГ в большинстве случаев свидетельствует о дегенеративном поражении сустава. Иногда неспецифичная очаговая активность в передних концах ребер также может иметь дегенеративные причины. Усиление захвата ФДГ мышцами, как правило, асимметричное, встречается часто и скорее всего связано с работой мышц.
ж) Гиперметаболическая бурая жировая ткань. Одним из частых, но иногда проблематичных вариантов является накопление ФДГ в шейной, грудной паравертебральной, надключичной, подмышечной зонах и в области средостения, соответствующих расположению жировой ткани (рис. 4). Распределение препарата при этом нередко асимметричное. Такой характер накопления ФДГ обычно можно видеть в холодную погоду и у молодых худощавых пациентов. Усиленный захват ФДГ связан с адренергической стимуляцией бурых жировых клеток, являющихся примитивным органом терморегуляции.
Рисунок 4. Гиперметаболическая бурая жировая ткань. Видно усиленное накопление фтордезоксиглюкозы в области шеи с обеих сторон, в надключичных зонах, паравертебрально и в подмышечных областях. Такое распределение активности соответствует типичной локализации гиперметаболической бурой жировой ткани. Также у этого пациента выявлена высокая активность ФДГ в лимфоузлах средостения и ворот легких, что связано с метастатическим поражением этих лимфоузлов
Такой характер распределения активности ФДГ легко распознать, однако гиперметаболическая бурая жировая ткань может снижать чувствительность исследования в отношении диагностики опухолей определенных локализаций. Для профилактики и снижения захвата ФДГ бурой жировой тканью пациентам обычно рекомендуют согреться в течение 30-60 минут перед введением препарата. В той или иной степени подавить активность бурой жировой ткани помогают седация и применение адреноблокаторов, что может быть актуально у пациентов, исследование у которых ранее уже оказалось неинформативным в связи с избыточной активностью бурой жировой ткани.
з) Количественная оценка ПЭТ активности: стандартизованная величина захвата. Количественная оценка активности изотопа требует точного знания дозы препарата, времени введения, продолжительности сканирования и числа пациент-специфичных факторов. SUV — это относительная оценка захвата в зоне интереса (ЗИ), корректированная относительно введенной дозы и веса пациента. ФДГ очень слабо накапливается в жировой клетчатке, в результате чего его концентрация в опухоли и здоровых тканях у более крупных пациентов выше, чем у худых. Поэтому необходима коррекция значений относительно веса пациента.
Вместо массы тела пациента можно использовать сухой вес тела или площадь поверхности тела.
Объемное усреднение может снижать значения SUV при небольших опухолях или при движении пациента, поскольку ЗИ в таком случае может включать пиксели от нормальных окружающих тканей. Программное обеспечение нового поколения дает возможность оценки трехмерных ЗИ или объемов интереса. ЗИ должны тщательно отбираться, чтобы в них входили только необходимые для исследования структуры.
При сравнении различных серий исследований параметры отображения должны быть идентичны, что позволит минимизировать вариабельность SUV. Несмотря на стандартизацию протоколов подготовки пациентов и сканирования значения SUV нормальных тканей могут варьировать до 35%.
Активность патологического очага описывается такими терминами, как SUVмакс, SUVсред или SUVпик. SUVмакс — это величина активности наиболее интенсивного пикселя в ЗИ. Хотя это и самый воспроизводимый параметр, он не позволяет полностью характеризовать всю патологическую зону и имеет ограниченное статистическое значение в связи с влиянием шумов. SUV — это среднее всех значений в ЗИ. SUVпик вычисляется как среднее из значений в пределах небольшого циркулярного объема, обычно в пределах 1 см, окружающего пиксель с наиболее высокой активностью. Этот метод подсчета становится все популярнее, поскольку он более точно характеризует максимальную метаболическую активность по сравнению с SUVмакс.
и) Клиническое значение. Усиленное потребление глюкозы характерно для многих процессов и отчасти связано с усилением экспрессии соответствующих транспортных белков и активности гексокиназы. ФДГ накапливается в тканях с высокой гликолитической метаболической активностью, делая ФДГ ПЭТ чувствительным диагностическим инструментом, позволяющим обнаружить и локализовать очень широкий спектр патологических процессов. На сегодняшний день ФДГ ПЭТ наиболее широко применяется в онкологии, однако следует отметить, что ПЭТ-картина опухолей и доброкачественных инфекционных и воспалительных процессов в значительной степени схожа.
1. Онкология. Химик Отто Варбург в 1930-х годах наблюдал усиление гликолитической активности клеток при их злокачественной трансформации. Усиленное потребление глюкозы опухолевыми клетками является основой ФДГ ПЭТ в онкологии. Все наиболее распространенные злокачественные опухоли характеризуются усиленной метаболизацией глюкозы и хорошо видны при ПЭТ. Как правило, более высокая метаболизация ФДГ характерна для более злокачественных и низкодифференцированных опухолей.
В США Центры координации служб Medicare и Medicaid (CMS) разделили показания к ФДГ ПЭТ в онкологии на две категории: первичная и последующая стратегии противоопухолевого лечения. Стратегия первичного противоопухолевого лечения включает диагностику первичных опухолей, первичное стадирование и локализацию активной опухоли при планировании биопсии (см. рис. ниже). Стратегия последующего противоопухолевого лечения включает повторное стадирование, мониторинг лечения, рутинное наблюдение и диагностику рецидивов в случае повышение уровней онкомаркеров (см. рис. ниже). В последних публикациях также говорится о все более частом применении ПЭТ в качестве прогностического инструмента на основании SUV.
Шунтирование справа налево. (А) Перфузионное сканирование с 99mTc-МАА выявляет рассеянные точечные внелегочные очаги активности изотопа. (B) При статическом сканировании головного мозга определяется пятнистое внутричерепное распределение изотопа, подтверждающее наличие у пациента шунтирования крови справа налево
Свободный 99mTc-пертехнетат и скопления частиц микроагрегата альбумина (МАА). Внелегочное распределение изотопа с его наличием в почках, желудке и щитовидной железе свидетельствует о накоплении в этих органах свободного 99mTc-пертехнетата. Также видны очаги усиленной активности в обоих легких, говорящие о скоплении частиц МАА
Зоны некроза в толще опухоли характеризуются менее выраженной метаболизацией ФДГ. Обычно они определяются как холодные центральные участки больших опухолей. За счет локализации метаболической активной опухоли ПЭТ помогает правильно выбрать зону для биопсии с тем, чтобы более надежно получить подходящий образец ткани. ПЭТ, однако, зачастую не позволяет дифференцировать полостной инфекционный процесс от некроза опухоли, поскольку в обоих случаях на изображениях будет виден холодный центр и периферическая зона повышенной активности.
Диагностика рака легкого при одиночных узелковых образованиях легких стала первым одобренным CMS клиническим показанием к ФДГ ПЭТ. Если такой одиночный узелок в легком является метастазом, ПЭТ всего тела теоретически позволяет обнаружить первичную внелегочную опухоль. Чувствительность ФДГ ПЭТ в отношении диагностики злокачественных узелковых образований легкого составляет, согласно данным литературы, 97%, а специфичность — 78%. Однако границы SUV у злокачественных и доброкачественных процессов, например туберкулезе, грибковых инфекциях и саркоидозе, в значительной степени перекрываются. Вне зависимости от этого любые ФДГ ПЭТ-позитивные образования должны считаться злокачественными до тех пор, пока не будет доказано обратное (рис. 5).
Рисунок 5. Одиночный легочный узелок. На изображениях отмечается интенсивное накопление изотопа узелком в правой верхней доле. Резекция подтвердила, что это аденокарцинома
ФДГ ПЭТ менее надежна для оценки небольших образований (<1,5 см), что связано с эффектом частичного объемного усреднения и узелками, имеющими смешанное солидное строение с участками «матового стекла» или имеющими КТ-морфологию преимущественно «матового стекла». SUVсред узелка может быть снижена за счет артефакта размытия, вызванного дыханием во время длительного сканирования. Для увеличения точности подсчета SUV используются респираторный гейтинг и корректирующие алгоритмы для ПЭТ данных, основанных на КТ изображениях, однако в повседневной клинической практике они обычно не применяются. Отсутствие значимой ФДГ-активности узелка не исключает его злокачественную природу, но позволяет предполагать вялотекущий процесс.
При сопутствующих заболеваниях, препятствующих более активной тактике лечения, можно наблюдать холодные или малоактивные узелковые образования. Карциноидные опухоли и аденокарциномы in situ часто обладают минимальной ФДГ-активностью или вообще не выявляются вне зависимости от размера опухоли, поэтому при планировании лечения необходимо принимать во внимание данные КТ, которые могут перевешивать обнадеживающие данные ПЭТ (рис. 6).
Рисунок 6. Лимфома. (А) Первичное стадирование диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы показало распространенное поражение наддиафрагмальных и поддифрагмальных лимфоузлов. (B) Повторение ПЭТ после курса лечения показало полное исчезновение ФДГ-активности описанных групп лимфоузлов
2. Инфекция и воспаление. ФДГ ПЭТ в настоящее время не имеет одобрения CMS для применения при инфекциях и воспалительных заболеваниях, поскольку крупные проспективные исследования, в которых ПЭТ напрямую бы сравнивалась с другими методами диагностики, отсутствуют. Однако наиболее важным в этом вопросе является то, что выполнение ФДГ ПЭТ для выявления инфекционных и воспалительных процессов, не улучшает исходы этих заболеваний.
Тем не менее применение ФДГ ПЭТ по этим показаниям продолжает развиваться и во многих учреждениях все же применяется, хотя и необязательно, в качестве первичного метода диагностики. Показаниями с наиболее высокими уровнями доказательности являются саркоидоз, васкулиты и поиск возможных причин при лихорадке неясного генеза (ЛНГ). Усиление захвата ФДГ в лимфоузлах, легких и плевре также описано у пациентов с профессиональными заболеваниями легких.
2.1 Саркоидоз. Классическая ФДГ ПЭТ картина саркоидоза заключается в интенсивном накоплении ФДГ в лимфоузлах ворот легкого и средостения. ФДГ ПЭТ помогает дифференцировать некальцифицированные неактивные гранулемы с активными гранулемами. Также ФДГ ПЭТ используется для оценки ответа на лечение.
2.2 Диагностика васкулитов. ФДГ ПЭТ применяется для первичной диагностики васкулита при неоднозначной клинической картине, а также для оценки распространенности процесса при подтвержденном диагнозе. Накопление изотопа в стенке аорты, значительно превышающее его концентрацию в крови и аналогичное или превышающее фоновый уровень изотопа в печени, является признаком васкулита, хотя общепринятых экспертных критериев ФДГ ПЭТ диагностики васкулита не существует.
2.3 Лихорадка неясного генеза (ЛНГ). Ограниченные проспективные данные свидетельствуют о том, что ФДГ ПЭТ может быть вспомогательным методом исследования у пациентов с ЛНГ. В первых, посвященных этому вопросу исследованиях, предполагалось, что ФДГ ПЭТ, позволяющая с высокой долей точности локализовать инфекционные, воспалительные и опухолевые процессы, позволит поставить окончательный диагноз у 25-70% пациентов с ЛНГ. ФДГ ПЭТ позволяет обнаружить такие процессы, которые не видны при анатомических методах визуализации, например хронический остеомиелит, воспалительные заболевания кишечника и васкулит с поражением крупных сосудов.
к) Сроки назначения ПЭТ после хирургического лечения или лучевой терапии. ФДГ ПЭТ должна проводиться не ранее 6-8 недель после оперативного вмешательства и 8-12 недель после завершения курса лучевой терапии. Воспалительные изменения, связанные с этими видами лечения, скорее всего не позволят адекватно визуализировать остаточный очаг, если он есть, поэтому необходимо время, чтобы эти явления купировались. Динамика захвата ФДГ при лучевом пневмоните развивается аналогично динамике КТ-изменений и характеризуется очень интенсивным накоплением изотопа в острую фазу. В области старых рубцовых изменений в течение долгого времени может регистрироваться низкоуровневая активность изотопа.
л) Вопросы безопасности ФДГ ПЭТ:
1. Прерывание грудного вскармливания. Нет необходимости прерывать грудное вскармливание после ФДГ ПЭТ.
2. Противопоказания к ФДГ ПЭТ. ФДГ ПЭТ не имеет противопоказаний. В литературе описаны аллергические реакции на ФДГ, однако встречаются они исключительно редко.
3. Воздействие радиации. При расчете дозы облучения при ФДГ ПЭТ/КТ следует принимать во внимание облучение как во время ПЭТ, так и во время КТ-исследования. Доза излучения при ФДГ ПЭТ составляет около 8-12 мЗв при назначении стандартной дозы препарата 15 мКи. Доза излучения при КТ варьирует в зависимости от техники, протокола исследования и характеристик сканера. Она может составлять 1 мЗв при низкодозовой КТ недиагностического качества, выполняемой с целью коррекции ослабления излучения, и увеличиваться до 20 мЗв при многофазном диагностическом сканировании всего тела с внутривенным контрастированием.
