Противовоспалительный эффект глюкокортикоидных гормонов.
К числу основных механизмов противовоспалительного действия глюкокортикостероидов можно отнести их влияние на количество и активность клеток, участвующих в реализации воспаления в бронхах и легких, причем это влияние их весьма разнообразно. Так, показано, что кортикостероиды снижают количество циркулирующих в крови базофилов, эозинофилов, моноцитов и лимфоцитов. Отчасти этот эффект связан с угнетением факторов ингибирующих гранулоцитопоэз, таких как гранулоциты - макрофаги колониестимулирующий фактор (ГМКСФ).
Кроме того, кортикостероиды стимулируют выход эозинофилов и, возможно, лимфоцитов из кровяного русла и депо в периферические ткани, в том числе и в бронхо-легочную, приводя, таким образом, к уменьшению их количества в крови. В связи с этим эозинопенический и лимфопенический эффекты глюкокортикоидов в последнее время связывают, в основном, не с разрушением клеток в крови, а их перераспределением в тканях организма.
Количество тучных клеток в слизистой бронхов вторично уменьшается под влиянием глюкокортикоидов, что связывают с ингибицией ими высвобождения факторов роста тучной клетки, таких как интерлейкин-3 и ГМКСФ.
В дальнейшем под влиянием глюкокортикоидов угнетается выход большинства лейкоцитов из сосудистого русла в периферические ткани и органы вследствие ингибиции высвобождения хемоаттрактантов и цитокинов, активирующих эндотелий сосудов, таких как интерлейкин-1, фактор, некротизирующий опухоли. В то же время глюкокортикоиды стимулируют синтез неитрофилов в костном мозге, что приводит к увеличению содержания неитрофилов в периферической крови.
Кроме того, глюкокортикоиды действуют не только на подвижность лейкоцитов, но и также на различные их функции. Установлено, что они повышают синтез адренорецепторов, вследствие чего усиливается адренергический ответ, активизируется аденилатциклаза, усиливается синтез ц-АМФ. Глюкокортикоиды также ингибируют дегрануляцию макрофагов, базофилов и тучных клеток, что доказано пока в экспериментах на животных.
Во всяком случае, показано снижение количества рецепторов комплемента и активности моноцитов человека под влиянием глюкокортикоидов. Они уменьшают также пролиферацию Т-лимфоцитов, снижают их активность за счет угнетения продукции интерлейкина-2.
В последние годы установлено, что глюкокортикоиды уменьшают количество и снижают активность дендритных клеток в слизистой бронхов, что угнетает активность воспаления в ответ на такие стимулы, как аллерген.
На субклеточном и молекулярном уровне механизм действия глюкокортикоидов объясняется их влиянием на генетический аппарат клетки. Считается, что вследствие своей липофильности стероиды свободно проходят через клеточную мембрану и проникают внутрь клетки, где связываются с цитоплазматическими глюкокортикоидными рецепторами. Далее комплекс глюкокортикоид-рецептор проникает в ядро клетки, в котором он действует как фактор транскрипции, связываясь со специфичными, чувствительными к нему областями ДНК. Это взаимодействие приводит к активации или угнетению гена-мишени. В результате этого взаимодействия уменьшается или увеличивается синтез матричной РНК (м-РНК), что, в свою очередь, приводит к повышению продукции некоторых медиаторов, ферментов и других белков, включая липокортин-1, эндонуклеазы, нейтральную эндопептидазу, адренорецепторы и к снижению продукции других медиаторов, прежде всего, цитокинов.
В настоящее время установлено, что цитокины играют ведущую роль в формировании и прогрессировании воспалительного процесса при острых и хронических неспецифических заболеваниях легких, таких как бронхиальная астма и хроническая обструктивная болезнь легких. Поэтому активно ведется поиск новых путей терапии, основанной на воздействии на цитокины. Однако пока не удалось создать специфические цитокин-ингибиторы, которые оказались бы в лечении воспаления более эффективными, чем глюкокортикоиды.
В последние годы были обнаружены новые механизмы взаимодействия глюкокортикоидов с цитокинами. Известно, что цитокины действуют на клетки путем, изменения транскрипции генов. Их взаимодействие с рецепторами на поверхности клетки приводит к активации факторов транскрипции, таких, как активатор протеина-1 (АП-1) и ядерный фактор каппа-В (ЯФкБ). Эти факторы затем направляются в ядро клетки, где связываются с ДНК (в принципе, таким же путем, как и комплекс глюкокортикоид-рецептор) и влияют, таким образом, на синтез м-РНК и продукцию провоспалительных протеинов (цитокинов) в клетке. Оказалось, что комплекс глюкокортикоид-рецептор может взаимодействовать непосредственно как с АП-1, так и с ЯФкБ в ядре, предупреждая, таким образом, их действие как фактор транскрипции ДНК и эффективно блокируя влияние цитокинов на клетку.
Это протеин - протеиновое взаимодействие - более достоверно, по мнению некоторых авторов, объясняет очень важный механизм противовоспалительного действия глюкокортикоидов. Поскольку ЯФкБ и АП-1 опосредуют хронизацию воспалительных эффектов, их инактивация приводит к угнетению этого процесса.
Недавно было также показано, что дексаметазон стимулирует продукцию 1 каппа-Б-альфа, белка, который связывается с ЯФкБ в цитоплазме и предупреждает его транслокацию в ядро клетки. Угнетение транслокации ЯФкБ также ведет к редукции высвобождения цитокинов и к уменьшению выраженности воспалительной реакции.
Кроме цитокинов, важная роль в формировании воспалительного процесса в бронхо-легочном аппарате, при таких заболеваниях, как бронхиальная астма и хронический обструктивный бронхит, отводится эйкозаноидам, которые синтезируются из мембранных фосфолипидов путем активации каскада энзимов, известных как каскад арахидоновой кислоты. К эйкозаноидам относятся такие биологически активные вещества, как лейкотриены, простагландины, тромбоксан и липоксины. Лейкотриены относятся к числу наиболее мощных воспалительных медиаторов, участвующих в патогенезе различных заболеваний бронхов и легких. Известно, что глюкокортикоиды ингибируют высвобождение лейкотриенов из клеток воспаления. Механизм их действия объясняют стимуляцией синтеза белка липокортина-1, который блокирует фермент фосфолипазу А2, "запускающий" метаболизм арахидоновой кислоты.
Оказалось также, что глюкокортикоиды уменьшают продукцию окиси азота, одного из агрессивных факторов воспаления, который обнаруживается в выдыхаемом воздухе при заболеваниях верхних и нижних дыхательных путей. Окись азота образуется из L-аргинина базальными эпителиальными клетками под влиянием индуцируемой нитро-оксид-синтазы. Глюкокортикоиды ингибируют активность этого фермента за счет блокады цитокинов (интерлейкина-1-бета и фактора, некротизирующего опухоль-альфа), которые индуцируют экспрессию нитро-оксид-синтазы.
Таким образом, глюкокортикоиды обладают мощным ингибирующим эффектом на воспалительный процесс благодаря широте и многоообра-зию механизмов действия на клеточном, субклеточном и молекулярном уровнях.
Поэтому дефицит эндогенного кортизола, появляющийся у больных, особенно с затяжными или хроническими формами воспаления в бронхах и легких, способствует развитию и прогрессированию воспалительного процесса. Механизмы развития глюкокортикоидной недостаточности могут быть различными, связанными как с нарушением функции надпочечников, так и с вненадпочечниковыми факторами.
