Глюкокортикоиды. Продукция глюкокортикоидных гормонов. Роль глюкокортикоидов в метаболических процессах.
Исходным соединением стероидогенеза служит холестерин, либо получаемый с пищей, либо синтезируемый эндогенно из ацетата. Три основных пути биосинтеза в корковом веществе надпочечников приводят к образованию глюкокортикоидов, минералокортикоидов и надпочечниковых андрогенов. Причем, наружная (клубочковая) зона участвует преимущественно в биосинтезе альдостерона, а внутренние (пучковая и сетчатая) служат местом биосинтеза глюкокортикоидов и андрогенов.
Основным глюкокортикоидным гормоном у человека является гидрокортизон (кортизол). Суточная секреция кортизола составляет 15-30 мг и обладает выраженным суточным ритмом. Пик максимального уровня кортизола приходится на ранние утренние часы (6-8 часов утра), а минимальное его содержание отмечается в ночные часы (0-4 часа). Кортизол в плазме присутствует в трех видах: свободном, связанном с белком и в виде метаболитов. В норме на долю свободного, биологически активного кортизола приходится около 5% его количества, присутствующего в крови.
Приблизительно 90% кортизола связываются специфическим белком (а2-глобулином) - транскортином, обладающим высоким средством к гормону и низкой емкостью. Менее 5% кортизола связывается белком с низким сродством и высокой емкостью - альбумином. Необходимо отметить, что именно от количества свободного кортизола зависит его биологическая активность, проявляющаяся в непосредственном воздействии на ткани.
Физиологическое действие глюкокортикоидов на межуточный обмен включает регуляцию метаболизма белков, углеводов, липидов и нуклеиновых кислот. Большинство эффектов глюкокортикоидов имеет в основном катаболическую направленность и характеризуется ускорением распада белка и повышением экскреции азота. Глюкокортикоиды увеличивают содержание гликогена в печени и способствуют синтезу глюкозы в ней (глюконеогенез). Такое действие объясняется, главным образом, мобилизацией аминокислотных предшественников гликогена из периферических опорных структур, таких как кости, кожа, мышцы и соединительная ткань, вследствие усиления распада белка (катаболический эффект), а также торможения его синтеза и поглощения аминокислот этими тканями (антианаболический эффект).
Вызываемая глюкокортикоидами гипераминоацидемия способствует глюконеогенезу и за счет стимуляции секреции глюкагона. Однако глюкокортикоиды не во всех тканях оказывают катаболическое действие. Так, в печени они стимулируют синтез некоторых ферментов, таких как тирозинаминотрансфераза и триптофанпирролаза. В большинстве тканей кортикоиды ингибируют синтез нуклеиновых кислот, но в печени синтез рибонуклеиновой кислоты возрастает. Кроме того, глюкокортикоиды регулируют мобилизацию жирных кислот, повышая активирующее действие жиромобилизирующих гормонов (катехоламинов, гипофизарных пептидов) на клеточную липазу.
Глюкокортикоиды (кортизол) по-разному влияют на структурный белок и жировую ткань разных частей тела. Например, фармакологические дозы кортизола уменьшают содержание белкового матрикса в позвонках (трабекулярная кость), но в минимальной степени действуют на длинные трубчатые кости, имеющие преимущественно плотное строение); периферические жировые депо могут истощаться, тогда как в области живота и между лопаток жир накапливается.
Глюкокортикоиды обладают мощным противовоспалительным действием, которое связано с их влиянием на микрососуды, клетки и продукцию клетками медиаторов воспаления.
Одним из основных компонентов воспалительного процесса в бронхах и легких является повышение проницаемости сосудов микроваскулярного русла, пропотевание жидкой части плазмы в межклеточное пространство и формирование воспалительного отека. Экспериментальные исследования на грызунах показали, что вводимые внутривенно или местно глюкокортикоиды ингибируют вызванную медиаторами воспаления повышенную проницаемость микрососудов. Этот эффект обусловлен как прямым стабилизирующим действием глюкокортикоидов на эндотелий сосудов, так и повышением чувствительности сосудистой стенки к прессорным агентам, например катехоламинам (пермиссивное действие глюкокортикоидов).
Глюкокортикоиды угнетают также повышение проницаемости сосудов, вызванное нейрогенным воспалением в бронхах. Предполагается, что это происходит благодаря повышению активности нейтральной эндопептидазы, которая угнетает высвобождение тахикининов из чувствительных нервных окончаний.
