Разнообразие моделей воспаления при болезнях легких.
Различным паттернам воспаления соответствует преобладание различных цитокинов: так, для привлечения эозинофилов при БА важную роль играет ИЛ-5, за селективное привлечение нейтрофилов ответственен ИЛ-8, точная роль ИЛ-6 пока неясна, возможно, он играет роль в модулировании воспалительной реакции на воздействие озона. Лимфоцитарное воспаление по-разному протекает в зависимости от избирательной стимуляции подтипов Т-клеток, что также зависит от различного набора цитокинов. Не исключено, что у больных разными легочными заболеваниями даже при сходном наборе выделяющихся цитокинов клинико-морфологические паттерны зависят от неодинаковой относительной активности каждого из них.
С другой стороны, одни и те же клетки могут выданять разный спектр медиаторов, например макрофаги, которые благодаря этому играют очень важную роль в детермировании характера воспалительного ответа: так, воздействие аллергена вызывает выделение ЛТВ4, простагландина F2, ФАТ, тромбоксана В2 и аллергическую реакцию немедленного типа, а выделение таких цитокинов, как ИЛ-1, ИЛ-8, ИЛ-10, фактор некроза опухолей a, GM-CSF, приводит к развитию хронического воспаления. Очевидно, что какой-либо один медиатор не может быть ответственен за развитие болезни: только набор медиаторов, составляющий своеобразный воспалительный бульон ("inflammatory soup" по терминологии P. Barnes) и варьирующий от больного к больному, определяет профиль болезни.
В процессе развития воспаления возможна смена одних клеток и клеточных ассоциаций на другие, что приводит к смене воспалительного паттера и связано с принципиально важной ролью молекул адгезии: например, при атопической БА в самом начале развития аллергического воспаления происходит неселективная адгезия гранулоцитов и лимфоцитов с помощью молекулы адгезии 1САМ-1, которая позже сменяется селективным привлечением эозинофилов с помощью молекулы адгезии VCAM-1.
Разнообразие воспалительных паттеров расширяется еще больше, если учесть возможность повышения активности тех или иных клеток воспаления без увеличения их количества: так, при кистозном фиброзе количество эозинофилов в легких и в периферической крови обычно не увеличено, но и в мокроте, и в крови определяется повышенное содержание эозинофильного катионного протеина, коррелирующее с выраженностью клинической картины болезни, наряду с признаками повышения активности нейтрофилов (нейтрофильная миелопероксидаза), количество которых увеличено в лаважной жидкости.
Разнообразие моделей воспаления бронхов вызвано также тем, что доминирование цитокинов связано со степенью тяжести болезни, ее фазой и временем развития аллергической реакции. Так, при более легких формах саркоидоза было обнаружено повышенное выделение ИЛ и фактора некроза опухолей а, а при тяжелом течении болезни к ним присоединяются ИЛ-6 и TGE (transforming growth factor), что свидетельствует о роли различных наборов цитокинов при разном течении болезни и сохранении сходного состава лаважной жидкости - лимфоцитарного воспаления. Различные паттерны цитокинов, вовлеченные в развитие болезни, говорят о существовании цитокиновой сети и последовательности выделения цитокинов. Показано, что эффект цитокинов различен в зависимости от фазы болезни: например, у больных респираторным дистресс-синдромом взрослых в раннюю фазу болезни цитокины действуют на нормальную легочную паренхиму, а в позднюю стадию действие проявляется на уже измененной ткани и стимулирует фибропролиферацию.
В случаях наиболее выраженного повреждения достоверно выше уровень ИЛ-8 и фактор некроза опухолей. У больных БА с развитием только ранней или ранней и поздней астматической реакции уже при ранней реакции обнаруживаются различные наборы цитокинов, причем это влияет на клеточный состава воспаления: у больных с развитием только ранней реакции привлекаются преимущественно нейтрофилы, а у больных с последующим развитием поздней реакции уже на этапе ранней реакции возникает эозинофильно-нейтрофильное воспаление. Наряду с этим, в настоящее время становится ясным, что больные с клинически одинаковой БА (и иногда со сходными клеточными вариантами воспаления!) гетерогенны биохимически и имеют разные наборы биохимических медиаторов. Эти отличия могут быть связаны с разнообразием биологических дефектов, в том числе первичных, генетически обусловленных, а также врожденных и вторичных.
Например, у больных атопией существует дисбаланс в генерации цитокинов, выделяемых ТЫ и Th2 лимфоцитами, что может быть связано с разными причинами: преобладание Th2 лимфоцитов может определяться специфичностью микроокружения при аллергическом воспалении, повышенным синтезом ИЛ-4 или же повышенной экспрессией специфических молекул адгезии, у одних больных генетически обусловленной, у других - вторично стимулированной. Имеется предложение, что большая значимость передачи аллергии по материнской линии связана с переходом цитокинов Th2 лимфоцитов, которых у матерей, больных аллергическими болезнями больше, через плацентарный барьер и стимуляцией ими ThO клеток плода в сторону дифференцировки в ТН2 клетки. Цитокины Th2 клеток (ИЛ-4; ИЛ-5; ИЛ-10) ингибируют продукцию цитокинов Тh1 клеток (ИЛ-2, у-интерферон, фактор некроза опухолей а), некоторые из них стимулируют нормальные киллеры, играющие роль в возникновении спонтанных абортов, т.е. матери с атопией более фертильны, и именно с этим связана высокая частота в популяции, как правило, не смертельных аллергических болезней, что оказывается выгодным эволюционно.
Этот врожденный биологический дефект - один из многих, которые могут привести у отдельных лиц к манифестации болезни. Разнообразие дефектов, потенциально значимых для развития тех или иных болезней, обусловлено участием большого количества биологически активных веществ и выделяющих их клеток, совокупное взаимодействие которых необходимо для нормального функционирования здорового организма, а нарушения любого узла этой сложности сети может в итоге привести к патологии, и в каждом случае путь к ней будет иным.
Большую роль в реализации биологических дефектов играют внешние для организма факторы, в частности, поллютанты, в т.ч. табачный дым, о чем говорилось выше, а также инфекционные агенты, например вирусы, как у больных-ачлергиков, так и у здоровых людей, скорее всего стимулируют выделение одних и тех же цитокинов, а различия связаны либо с разными типами активируемых этими цитокинами клеток, либо со степенью выраженности активации: так, вирусинфицированные клетки эпителия и фибробласты синтезируют цитокин GM-CSF, который пролонгирует жизнь эозинофилов, что принципиально важно для развития аллергического воспаления, и в связи с чем вновь встает вопрос о том, могут ли быть вирусы при некоторых обстоятельствах (при наличии определенных биологических дефектов, при формировании определенных изменений клеточной мембраны, особенно ее липидного слоя) причиной начала БА, или они только вызывают ее обострение?
Вирусы могут стимулировать (при наличии определенных биологических дефектов) аутоиммунный процесс при различных болезнях легких. Один из механизмов этого - нарушение баланса между некрозом клетки, пораженной вирусом (при этом происходит ранний разрыв клеточной мембраны, выход цитоплазматического и ядерного материала, что может стимулировать иммунную реакцию), и апоптозом - программной клеточной смертью. При этом параллельно с внутриклеточно происходящей дегенерацией нуклеиновых кислот умирающие клетки выделяют специальные молекулы, которые распознаются рецепторами фагоцитов, что приводит к быстрому фагоцитированию таких клеток и уменьшает риск развития аутоиммунной реакции. Вирусы способны как стимулировать, так и ингибировать и апоптоз, и некроз, и гибель клеток разными путями зависит от спектра цитокинов, которые выделяются клетками воспаления. Определение "воспалительного бульона" цитокинов при разных легочных болезнях, индивидуальная характеристика цитокиновой сети - дело будущих исследований, хотя уже сейчас ясно, что разнообразные комбинации цитокинов могут характеризовать различные легочные болезни и варианты воспаления бронхов.
В заключение в таблицах ранее были представлены клеточные варианты бронхоальвеолярного воспаления при различных легочных болезнях, для которых воспаление бронхов и (или) легочной паренхимы - неотъемлемая и часто решающая черта патогенеза. Бронхиальная астма представляется наиболее гетерогенным по разнообразию клеточных ассоциаций в лаважной жидкости заболеванием, но и при других болезнях, несмотря на существование ведущего клеточного варианта воспаления, возможны и иные клеточные сочетания, сопровождаемые, как правило, определенными изменениями клинической картины.
