Калликреин-кининовая система при бронхиальной астме.
Калликреин-кининовая система играет большую роль в развитии иммунного и неиммунного воспаления и нарушениях микроциркуляции, поскольку в структурном и функциональном отношениях находится в связи со свертывающей и фибринолитическими системами в рамках единой системы фактора Хагемана, а калликреин является основным ферментом, образующим кинины и модулирующим активность общего для этих систем фактора Хагемана. Калликреин-кининовая система состоит из кининов, кининообразующих и кининразру-щающих ферментов, и их дисбаланс приводит к патологии. Существует наследственная предрасположенность к такому дисбалансу: есть люди, обладающие генетически более мощным потенциалом биосинтеза калликреина, а другие - его ингибиторов.
При бронхиальной астме обычно увеличено образование и накопление кининов, снижена ингибиторная активность кининазы и двух высокомолекулярных ингибиторов калликреина - медленнодействующего и быстродействующего (МИК и БИК соответственно), что часто сочетается с нарушением микроциркуляции: показано, что лечение тренталом, сопровождаемое улучшением диффузного и локального кровотока в легких, приводит к усилению ингибиторной активности крови по содержанию в ней БИК и МИК. С помощью COMOD-технологии нами выделены группы больных, у которых по совокупности статистически достоверно связанных признаков показана ведущая роль дисбаланса калликреин-кининовой системы в патогенезе бронхиальной обструкции, в частности при преобладающем отечном механизме нарушения бронхиальной проходимости, что встречалось при различных вариантах воспаления бронхов, в том числе при преобладании в бронхиальном смыве неизмененного эпителия бронхов.
Помимо вирусной инфекции, возможной причиной активации калликреин-кининовой системы при легочной патологии является блокирование кининазы II (нейтральной эндопептидазы), которая содержится в специальных микровезикулах легочного эндотелия, повреждаемого лизосомальными ферментами и вазоактивными веществами, в результате чего активируется фактор Хагемана и инициируется гемокоагуляция по внутреннему пути, а выделение тканевого тромбопластина из поврежденных клеток активирует гемокоагуляцию по внешнему пути, что, в итоге, может проявиться ДВС-синдромом. Снижение активности кининаз у больных бронхиальной астмой приводит к относительному дефициту ингибитора протеаз, что способствует воспалительной реакции. Участие брадикинина в воспалительных реакциях при болезнях легких связывают с изначальным повреждением эпителиальных клеток, в которых находятся терминалы "С"-фибрилл, через которые вовлекаются в воспаление не только холинэргические механизмы, но также выделяются нейролептиды - высокоактивные пептиды, образуемые нейросекреторными клетками АПУД-системы. Важнейшие медиаторы нейрогенного воспаления - вещество "Р" и нейрокинины выделяются путем антидромного аксон-рефлекса при возбуждении ирритантных рецепторов, что особенно типично при повышенной десквамации эпителия.
Активация аксон-рефлекса приводит к расширению сосудов, увеличению кровотока, отеку и нарушениям микроциркуляции, причем нейропептиды показывают сосудистую реакцию даже в следовых количествах, недостаточных для реакции гладких мышц бронхов, поэтому, возможно, что гиперемия и отек у больных бронхиальной астмой связаны, прежде всего, с выделением нейропептидов. Нейрокины метаболизируются нейтральной эндопептидазой базальных клеток эпителия дыхательных путей, повреждение которого типично для вирусной инфекции, что приводит к снижению активности этого фермента, а также сопровождается дисбалансом калликреин-кининовой системы, поскольку этот же фермент метаболизирует брадикинин.
Таким образом, обмен нейропептидов и развитие нейрогенного воспаления, чему способствует брадикинин, тесно связаны с дисбалансом калликреин-кининовой системы, и этот механизм может реализоваться в выделенной нами группе больных бронхиальной астмой.
Совершенно иной по своим характеристикам оказалась вторая группа больных с повышенной десквамацией эпителия бронхов, выделенная COMOD-технологией. У всех больных оказались значительные нарушения бронхиальной проходимости, в диагностически значимых титрах определялась патогенная или непатогенная микрофлора в бронхиальном дереве, выявлен "макрофагальный дефицит", снижение числа Т-лимфоцитов в периферической крови, а также другие иммунные нарушения: увеличение ЦИК, повышение концентрации IgE и активности кислой фосфатазы, что в сочетании со снижением показателя "диффузия легких" (менее 80% должной величины) позволяет предположить развитие микроваскулита легочных сосудов, вызывающего свеобразный сосудистый вариант бронхиальной астмы.
Обнаружение большого количества ресничных и бокаловидных клеток среди клеток эпителия бронхов позволило выделить с помощью COMOD-технологии третью группу больных бронхиальной астмой, в состав которой вошли больные как атопического, так и инфекционно-зависимого клинико-патогенетических вариантов бронхиальной астмы, у которых в генезе болезни существенную роль играет бокаловидноклеточная гиперплазия, сопровождаемая гиперсекрецией и дискринией мокроты. У всех больных этой группы определялась НГБ по пробе с ацетилхолином, и выявлена статистически достоверная связь (знак связи отрицательный) между дозой ацетилхолина и количеством бокаловидных клеток в бронхиальном смыве, что подтверждает роль бокаловидноклеточной гиперплазии в развитии НГБ.
У больных выявлены также признаки вирусной инфекции (серологически и иммунофлуоресцентными методами, без клинических признаков ОРВИ), которая может способствовать гиперплазии бокаловидных клеток, слущиванию эпителия бронхов и изменениям состава слизи. Возрастание в бронхиальном смыве числа ресничных клеток - показатель выраженного повреждения цилиарного эпителия и возможное свидетельство ослабления его связи с базальными клетками и базальной мембраной, что способствует проникновению в подслизистую аллергенов и других стимуляторов воспаления, и чаще является вторичным, но не исключено, что у некоторых больных бронхиальной астмой нарушение десмосом и ослабление связи эпителия с базальными клетками - первичный дефект. В настоящее время также показано, что бронхиальный эпителий выделяет провоспалительные цитокины, привлекающие в просвет бронхов эозинофилы и нейтрофилы, а также RANTES (Regulated on Activation, Normal T-cell Expressed and Secreted), влияющие на многие клетки воспаления, в том числе на Т-лимфоциты и моноциты. Бронхиальный эпителий выделяет также окись азота (N0) под влиянием различных стимулов, в частности фактора некроза опухолей. Окись азота вызывает бронходилатацию и функционально уравновешивает действие других факторов, в частности эндотелина, выделяемых также эпителием бронхов и осуществляющих бронхоконстрикцию и вазоконстрикцию, а у больных бронхиальной астмой баланс выделения этих веществ при повреждении эпителия нарушается, что может играть роль в генезе бронхоконстрикции.
С другой стороны, вазодилатация, вызванная N0, может быть вредна, т.к. она увеличивает пропотевание плазмы, что поддерживает воспаление, тем более, что у больных бронхиальной астмой обнаружены поры в васкуляр-ном эндотелии, способствующие экссудации плазмы. Все это, а также ряд других феноменов, указывающих на роль эпителия в генезе воспаления бронхов, описанных ранее, подтверждают значимость обнаружения повышенного количества эпителия бронхов в лаважной жидкости БА и позволяют говорить о своеобразном десквамативном бронхите у некоторых больных. Если описание бронхиальной астмы как эозинофильного бронхита относится к 1916 году, то в настоящее время С. Person ставит вопрос: "не назвать ли бронхиальной астму десквамативным бронхитом?".
Краткая характеристика неэозинофильных вариантов воспаления бронхов у больных бронхиальной астмой, выделенных с помощью COMOD-технологии, представлена в таблице.
Патогенетические особенности. У всех больных - профессиональные вредности и первичное развитие токсического или пылевого бронхита, колонизация бронхиального дерева микрофлорой и вторичное присоединение бронхиальной астмы.
Имеются причинно-значимые неинфекционные аллергены, часто -признаки вирусной инфекции; преимущественно дистальные нарушения бронхиальной проходимости. У некоторых больных - дефицит эндогенных глюкокортикоидов.
Имеются причинно-значимые неинфекционные аллергены и признаки вирусной инфекции, особенности изменения активности ККС.
Выявляется патогенная или непатогенная микрофлора в диагностически значимых титрах, иммунные нарушения. У некоторых больных возможен иммунный микроваскулит легочных сосудов.
Важную роль в развитии гиперчувствительности бронхов играет гиперсекреция и дискриния. Нарушена связь эпителия с базальными клетками, не исключено, что у некоторых больных это - первичный дефект. У некоторых больных выявляются причинно-значимые неинфекционные аллергены, у других - колонизация микрофлорой бронхиального дерева и признаки инфекционно-зависимой бронхиальной астмы.
