Генотип Pro12Ala гена PPARγ как причина ожирения и сахарного диабета 2-го типа - по руководству США
Наиболее подробные исследования взаимодействия генетических и алиментарных факторов — результат крупных эпидемиологических исследований, нацеленных на варианты из подходящих генетических испытаний, в которых гены отбирались априори на основании биологической функции. PPARγ представлен фактором транскрипции, активируемым липидами, участвующим в регуляции гомеостаза глюкозы и липидов, дифференциации адипоцитов и выделении адипоцитспецифичных генов, отложении липидов и чувствительности к инсулину.
В метаболически активных тканях (жировая, мышечная и ткани сердца и печени) выделяют две альтернативно скрещенные изоформы PPARγ, обозначаемых PPARγ1 и PPARγ2. Среди этих изоформ присутствуют лигандзависимые и лиганднезависимые домены. В сравнении с PPARγ1 уникальные для PPARγ2 28 дополнительных аминокислот приводят к 5-10-кратному повышению лиганднезависимой активности посредством стимуляции инсулином.
Среди присутствующих вариантов в гене, кодирующем белок PPARγ, наиболее активно изучался однонуклеотидный полиморфизм в кодирующем участке, вызывая несинонимичные изменения аминокислот (с пролина на аланин) в позиции 12 (так называемой Pro12Ala). Такая мутация различается по частоте среди этнических групп (распространенность носителей аллелей Ala среди населения Европы составляет 20% по сравнению с ограниченным наблюдением среди населения Африки) (рис. ниже). Мутация аминокислоты располагается в домене PPARy2, контролирующем лиганднезависимую способность активации биосинтеза целевого гена.
γ-Рецептор, активируемый пероксисомными пролифераторами. Частота встречаемости аллелей полиморфизма Рго12А1а среди представителей популяции проекта «1000 геномов». Популяции проекта «1000 геномов» (III фаза) включают жителей Африки, Америки, Азии, Европы и Южной Азии. В каждом секторе диаграммы более темный цвет отражает частоту кодирующей аллели пролина, более светлый — аланина
Таким образом, наличие аллелей Ala связано со снижением связующего с дезоксирибонуклеиновой кислотой сходства среди провоцирующих факторов целевых генов, тем самым снижая синтез целевых генов. В дополнение к транскрипционной альтерации аллели Ala также вызывают повышение чувствительности к инсулину у ткани печени и скелетных мышц, что вызывает подавление липолиза в адипоцитах и снижает высвобождение СЖК.
С учетом таких физиологических ролей этот вариант рассматривается в контексте многочисленных заболеваний включая ожирение, СД 2-го типа и дислипидемию.
Проведены несколько исследований по изучению взаимодействия генетических и алиментарных факторов полиморфизма Prol2Ala PPARy и их влияния на развитие ожирения (табл. ниже). В ходе наблюдения обнаружено, что PPARy активируются жирными кислотами, вследствие чего в четырех группах проведено исследование по выявлению связанных с ожирением признаков при взаимодействии полиморфизма Prol2Ala PPARy с потреблением жирных кислот.
В исследовании, проведенном Луаном и соавт., обнаружено взаимодействие между генотипом Pro12Ala PPARγ и соотношением алиментарных ПНЖК и насыщенных жирных кислот. Среди носителей ала-аллелей отмечался повышенный ИМТ при низком соотношением ПНЖК и насыщенных жирных кислот, конверсия была верна при высоком соотношении ПНЖК и насыщенных жирных кислот (то есть у носителей ала-аллелей ИМТ был ниже). Последующее исследование полиненасыщенных видов жирных кислот, проведенное Нейтерсом и соавт., выявило, что у носителей аллелей Ala, которые потребляли большое количество арахидоновой кислоты, риск ожирения был выше.
В последующем исследовании Мемисоглы и соавт. получили те же данные в проспективном когортном исследовании 2141 женщины, не страдающей СД, а также наблюдали, что общее содержание жира коррелировало с уровнем холестерина ЛПВП в плазме среди носителей аллелей Ala. Схожие находки были описаны в исследовании Гаролет и соавт., в котором у носителей аллелей Ala при потреблении пищи с повышенным содержанием общего жира снижалась потеря массы тела.
Исследование положительного воздействия генетического разнообразия на компоненты метаболического синдрома в последующем было продолжено Робитайлом и соавт., в котором они наблюдали только изменения в уровнях холестерина ЛПВП, связанные с генотипом Pro12Ala гена PPARγ , содержанием жира в рационе питания и их взаимодействии. Помимо отчетов по популяции, вышеуказанные исследования были расширены до рандомизированных клинических испытаний.
В однолетнем клиническом испытании по предотвращению СД у пациентов с повышенным риском посредством применения целевой медикаментозной терапии Франкс и соавт. наблюдали, что, поскольку у носителей аллеля Ala значения окружности талии и содержания подкожной жировой ткани были выше (в группах, где пациенты принимали метформин и изменяли свой образ жизни, имелись наилучшие показатели потери массы тела), у носителей аллеля Ala12 наблюдался модифицированный эффект на алиментарные ПНЖК и снижение висцеральной жировой ткани.
Напротив, рандомизированное клиническое испытание, исследующее коррекцию режима питания, выявило у индивидов, страдающих СД, значительное взаимодействие аллеля Ala и средиземноморской диеты, которое приводит к снижению значений окружности талии, что свидетельствует о возможности модуляции режима питания обратить отрицательный эффект, связанный с аллелем Ala.
Подводя итог вышесказанному, следует подчеркнуть, что ген PPARγ — один из наиболее хорошо изученных генов, связанных с взаимодействиями алиментарных факторов. Ген PPARγ кодирует фактор транскрипции, который управляет синтезом генов, ответственных за дифференциацию адипоцитов, отложение жира и чувствительность к инсулину. Наиболее активно изучаемый вариант на этом локусе — мутация Pro12Ala, отрицательно воздействующая на сродство связывания дезоксирибонуклеиновой кислоты и ухудшающая транскрипционную активность в целевых генах.
Настоящий вариант тесно связан с патогенезом СД, при этом аллель Pro оказывает негативное воздействие. Аллель Ala также связан с повышенным отложением жира.
Эти отличные друг от друга результаты указывают на роль факторов окружающей среды, включая усвоение питательных веществ, особенно на то, как это может повлиять на состав мембраны жирных кислот, регуляцию транскрипции и посттранскрипционные процессы.
