Инсулин и панкреатический полипептид как регуляторы потребления пищи (пищевого поведения) - по руководству США
Сигналы поджелудочной железы:
а) Инсулин. Инсулин был первым периферическим сигнальным агентом, показанным в качестве регулятора потребления пищи через взаимодействие с центральными гипоталамическими нейронами (Кеннеди, 1953). Сторонники популярных диет утверждали в неспециализированной прессе, что ограничение секреции инсулина является механизмом контроля голода у субъектов, соблюдающих низкоуглеводные, кетогенные диеты, тем не менее научные данные уверенно оспаривают это утверждение.
Инсулин выполняет роль (отдельно от лептина) маркера массы жировой ткани и секретируется в количестве, прямо пропорциональном количеству жировой ткани. Секреция инсулина также является острой реакцией на приток калорий: повышенная с первых минут начала питания секреция поддерживается во время приема пищи и возвращается к базальному уровню после всасывания питательных веществ. Если бы инсулин стимулировал аппетит (как грелин), его секреция предшествовала бы приему пищи, а не следовала за ним.
Время и картина постпрандиальной секреции инсулина предположительно играют роль в регуляции насыщения и прекращения приема пищи. На самом деле прямое введение инсулина в ЦНС тормозит прием пищи у грызунов (Баура и соавт., 1993). Поскольку циркулирующий инсулин попадает в ЦНС путем рецепторно опосредованного транспорта через гематоэнцефалический барьер, возможно, что пик уровня инсулина достигается в ходе питания при запуске центральных механизмов, управляющих насыщением. Постпрандиальная секреция инсулина также является сильным сигналом для секреции лептина (Бадо и соавт., 1998).
Таким образом, в дополнение к прямому эффекту инсулин может оказывать анорексигенный эффект через лептин-опосредованный механизм. Парадоксально, что для пациентов с СД, получавших лечение экзогенным инсулином или лекарственными препаратами, которые повышают секрецию инсулина или чувствительность к нему, характерен набор массы тела.
Хотя некоторые механизмы объясняют набор массы тела в ходе интенсивного лечения СД, дополнительные предполагаемые механизмы включают «центральную» инсулинорезистентность и диабетическую дислептинемию (Лю и соавт., 1999; Дагого-Джек и соавт., 2000, 2008).
Гипоталамус и ствол мозга являются ключевыми регуляторами аппетита, объединяющими различные гормональные сигналы от адипоцитов (лептин), поджелудочной железы (инсулин) и желудочно-кишечного тракта [глюкагоноподобный пептид 1 (ГПП-1), пептид YY (PYY), оксинтомодулин, холецистокинин, грелин] с целью регуляции энергетического баланса. И инсулин, и секретируемый адипоцитами гормон лептин снижают потребление пищи посредством действия на аркуатное ядро гипоталамуса, стимулируя проопиомеланокортин-нейроны и ингибируя агутиподобные пептид-нейроны (АгПП), приводя к повышению сигнала рецептора меланокортина (MC3/4R). ГПП-1 и оксинтомодулин высвобождаются из L-клеток кишечника вслед за поступлением питательных веществ и ограничивают потребление пищи. ГПП-1 напрямую стимулирует проопиомеланокортин/ кокаин-амфетамин-регулируемые транскрипт-нейроны (ПОМК/КАРТ), подавляя аппетит. Пептид YY снижает аппетит путем торможения агутиподобных пептид-нейронов и стимуляции проопиомеланокортин-нейронов. Пищеварительный гормон — холецистокинин, высвобождающийся преимущественно из энтероэндокринных клеток двенадцатиперстной кишки в ответ на поступление питательных веществ и растяжение внутренних органов, стимулирует насыщение через афферентные пути блуждающего нерва, входящие в ядро солитарного тракта (ЯСТ) заднего мозга
б) Панкреатический полипептид. Панкреатический полипептид секретируется специализированными эндокринными клетками в островках Лангерганса поджелудочной железы. Панкреатический полипептид также иногда экспрессируется в эндокринных клетках тонкого и толстого кишечника (Кокс, 2007).
Панкреатический полипептид секретируется после приема пищи пропорционально размеру порции и в ходе инсулин-индуцированной гипогликемии. Высвобождение панкреатического полипептида и его биологические эффекты на потребление пищи регулируются в первую очередь рецепторами Y4 и требуют активации парасимпатической системы (Хэйвел и соавт., 1992; Филд и соавт., 2010).
Постпрандиальный уровень панкреатического полипептида, возможно, дополняет сигнальный каскад физиологического насыщения, который ограничивает переедание и помогает поддержать временные интервалы между приемами пищи. На самом деле, системное введение панкреатического полипептида показало уменьшение потребления пищи у грызунов (МакЛофлин, 1982), наблюдалось уменьшение потребляемой энергии, которое варьировало от 11 до 25%, вслед за внутривенным введением панкреатического полипептида у людей без ожирения (Баттерхэм и соавт., 2003b; Джесадэйсон и соавт., 2007).
Похожее уменьшение потребления пищи наблюдалось вслед за введением панкреатического полипептида пациентам с ожирением в рамках синдрома Прадера-Вилли (Бернтсон и соавт., 1993). Более того, введение панкреатического полипептида пациентам с хроническим панкреатитом показало улучшение переносимости глюкозы (Бруникарди и соавт., 1996). Изучались фармакологические возможности использования анорексигенного потенциала панкреатического полипептида. Однако на сегодняшний день изучение агонистов рецептора Y4 не продвигается далее II фазы исследований (Валентино и соавт., 2010).
