Взаимосвязь генетики и питания с заболеваниями обмена веществ - по руководству США
Успех в эре исследований генетики человека впервые отметили при выявлении редких вариантов менделевских форм заболеваний. Называемые также моногенными заболеваниями, они часто являются результатом изменений в последовательности дезоксирибонуклеиновой кислоты (мутации) в одном гене и наблюдаются в отдельных семьях.
Первое менделевское заболевание, для которого была выявлена молекулярная основа, — серповидно-клеточная анемия. В результате трансверсии нуклеотидов (А->Т) кодон в 6-й аминокислотной позиции в гене β-гемоглобина мутирует из глутаминовой кислоты в валин. Мутация приводит к образованию вариантной формы β-цепи гемоглобина, называемой HbS, которая полимеризуется в эритроцитах после деоксигенации. Это объединение цепей гемоглобина является причиной деформации эритроцитов в форму полумесяца или серпа.
Такие дефектные эритроциты не способны переносить кислород и являются причиной обструкции сосудистого русла, что приводит к росту смертности. Это открытие продемонстрировало молекулярную основу заболевания, что было успешно применено по отношению ко многим другим менделевским болезням (например, кистозный фиброз, болезнь Тея-Сакса и болезнь Гентингтона). Большинство менделевских фенотипов, выявленных на сегодняшний день, являются следствием мутаций кодирующих белков, в то время как относительно немного фенотипов связано с изменением вне кодирующей области.
По состоянию на ноябрь 2017 г. существовало 5132 менделевских фенотипа с известной молекулярной причиной, в то время как 1593 оставались неизвестными, и гораздо большее количество менделевских состояний еще не распознаны.
В противовес менделевским болезням генетическая основа более распространенных заболеваний, включающих СД, ожирение и ишемическую болезнь сердца, гетерогенна, с незначительным вкладом вариантов, предрасполагающих к моногенным формам заболевания. На самом деле многие менделевские болезни представляются как гораздо более фенотипически тяжелые формы распространенных заболеваний. Например, и СД 2-го типа, и СД зрелого типа у молодых имеют общую этиологию (то есть наличие гипергликемии в результате нарушения функции β-клеток поджелудочной железы).
СД зрелого типа у молодых является менделевским заболеванием, которое, по оценкам, встречается у 1:10 000 взрослых с аутосомно-доминантным типом наследования и приписывается шести известным генам.
Напротив, СД 2-го типа гораздо более распространенное заболевание, при котором выявленные генетические варианты объясняют относительно малую долю наследственности, в то время как варианты, приносящие вклад в СД зрелого типа у молодых, имеют лишь номинальное значение при СД 2-го типа.
Несмотря на недостатки, в исследованиях генов, являющихся причиной моногенных заболеваний, определены потенциальные пути, вовлеченные в молекулярные причины распространенных заболеваний.
Большой прогресс в понимании генетической основы менделевских распространенных болезней был достигнут по завершении проекта «Геном человека». Запущенный в 1990 г. проект «Геном человека» был международной попыткой определить нуклеотидную последовательность человеческого генома с идентификацией и картированием генов, наследственных единиц кодирующего белки генома и других молекул.
По завершении в 2003 г. проект «Геном человека» позволил определить около 30 000-40 000 генов, кодирующих белки, преобладание сегментарных дупликаций в эухроматических областях генома, которые составили 92% человеческого генома — это гетерохроматические области, включающие центромеры и теломеры, не были секвенированы как часть проекта «Геном человека», и более 1,4 млн однонуклеотидных полиморфизомов.
До завершения проекта «Геном человека» были идентифицированы несколько генетических вариантов, которые воспроизводимо связаны с распространенными заболеваниями или количественными признаками фенотипа [например, уровень липидов или артериальное давление (АД)], ограничивающими наше погружение в патофизиологию заболевания. Завершенный каталог генетической изменчивости обеспечил базу для картирования гена заболевания.
Эти достижения открыли пути для полногеномных поисков ассоциаций (genome-wide association study — GWAS), которые допустимы для всесторонней и беспристрастной оценки вклада распространенных вариаций всего генома в заболевания и смежные фенотипы.
О первом GWAS было сообщено в 2005 г., поиск проводился в рамках возрастной макулярной дегенерации при участии 96 пациентов с предварительно диагностированной возрастной макулярной дегенерацией и 130 сопоставимыми по возрасту пациентами из группы контроля без возрастной макулярной дегенерации. Среди 103 661 проверенного однонуклеотидного полиморфизома один однонуклеотидный полиморфизом в зоне промотора HTRA1, ген сериновой протеазы, был обнаружен как главный генетический фактор риска для возрастной макулярной дегенерации.
Открытие ускорилось с улучшением технологий генотипирования и развитием аналитических методов. Сегодня при генотипировании массивов данных можно одновременно получить доступ к 4 284 426 однонуклеотидным полиморфизомам (например, при помощи устройств Illumina Omni5). Все работы, опубликованные на сегодняшний день, публично доступны благодаря каталогу GWAS и по состоянию на момент последней публикации включают 2418 уникальных ассоциаций признаков однонуклеотидных полиморфизомов в 2518 публикациях в 337 различных журналах.
Суммарно при помощи GWAS идентифицировали тысячи генетических вариаций, ассоциированных с заболеваниями и лежащих в основе сложных признаков, тем не менее большинство этих вариаций вносят лишь номинальный вклад в риск развития заболевания и объясняют только малую долю семейной кластеризации. В то время как (исходя из данного наблюдения) можно предположить, что совокупность вариаций может быть более значима, еще не было уделено достаточно внимания современной оценке влияния окружающей среды.
Традиционные эпидемиологические исследования свидетельствуют об увеличении показателей распространенности заболеваний, что также поддерживает версию о влиянии окружающей среды. В качестве примера в случае СД 1-го типа, широко распространенного среди детей-европейцев заболевания, ожидается рост распространенности заболевания до 70% к 2020 г.. Увеличивающаяся распространенность ожирения наблюдается и в Соединенных Штатах Америки с ростом частоты с 15% в конце 1970-х гг. до 35% на сегодняшний день.
В соответствии с его ростом растет распространенность СД 2-го типа и сердечно-сосудистых заболеваний. Вместе взятые номинальное влияние генетической изменчивости на риск развития заболевания и стремительный рост распространенности заболевания говорят о значимости негенетических факторов.
а) Дебаты о природе и воспитании. Дихотомия природы и воспитания была официально представлена сэром Френсисом Гальтоном в 1974 г. вместе с его публикацией English Men of Science: Their Nature and Nurture. По историческому определению, «природа есть все, что человек приносит с собой в мир; воспитание есть каждое влияние извне, которое оказывает он после своего рождения». Даже на ранних этапах эта предметная область доказывает, что природные способности человека (например, интеллектуальные или черты характера) находятся под влиянием наследственных факторов.
Это утверждение противоречит эмпирическим взглядам более ранних ученых, таких как Фрэнсис Бэкон и Джон Лок, которые доказывали, что сходство человека с «белой бумагой, лишенной всех символов», со «всеми материалами разума и знания» происходит из опыта.
Эти дебаты продолжались в XX в. с заметным сдвигом в сторону природы в результате повторного открытия законов наследования Менделя и начальных попыток вникнуть в суть популяционной генетики и объединились в проекте «Геном человека». Современные исследования в настоящее время принимают во внимание, что домены природы и воспитания переплетены — это значит, что влияние генетики — наш ответ окружающей среде, а наше окружение и опыт влияют на экспрессию генов.
Несмотря на теоретически сложное определение, созависимая природа этих доменов подтверждает бесконечно большее число конечных временных точек, на которых траектория и прогрессирование к заболеванию поддаются вмешательству.
б) Питание, генетические факторы и метаболические заболевания. Метаболический синдром представляет собой совокупность взаимосвязанных факторов риска, способствующих развитию сердечно-сосудистых заболеваний и СД 2-го типа. Включая центральный тип ожирения, инсулинорезистентность, дислипидемию [то есть повышение уровня триглицеридов либо снижение уровня липопротеинов высокой плотности (ЛПВП)] и гипертензию, эти отклонения играют роль в этиологии и патогенезе алиментарных заболеваний.
С ростом распространенности ожирения, СД и гипертензии повышаются показатели распространенности метаболического синдрома. Более чем у трети взрослого населения США наблюдаются симптомы болезни, вследствие чего возрастает заболеваемость и смертность.
Селективное преимущество метаболических заболеваний и связанных с ними факторов риска можно объяснить гипотезой «бережливых генов». По поводу СД 2-го типа и ожирения гипотеза бережливых генов утверждает, что эволюционная селекция генов связана с сохранением энергии и отложением жировой ткани, положительно влияющими в условиях дефицита калорий и, напротив, связанными с отрицательным воздействием европеизированной среды, где преобладает малоподвижный образ жизни и избыточное потребление калорий.
Подтверждением настоящей гипотезы служат сведения о распространенности ожирения и СД 2-го типа в масштабах эпидемии в определенных этнических группах, находящихся в условиях европеизированной среды и естественных условиях (например, индейцы племени Пима).
Такие генно-алиментарные взаимодействия описывают влияние изменения рациона на генотип, которые в конечном итоге приводят к изменению фенотипа или заболеваниям. Настоящая гипотеза подтверждается межличностной вариабельностью, наблюдаемой при модификации рациона (то есть генно-алиментарное взаимодействие). Сводка соответствующих исследований генно-пищевого взаимодействия по ряду генов и пищевых факторов и их воздействию на нарушение обмена веществ представлена в табл. выше.
