а) Эпидемиология. Хроническая диарея определяется как объем стула ≥10 г/кг в сутки у младенцев/детей младшего возраста и ≥200 г/сут у детей старшего возраста продолжительностью 4 нед и более. Персистирующая диарея начинается остро, но длится ≥14 дней. На практике это обычно означает наличие жидкого или водянистого стула >3 р/сут. Пробуждение ночью вследствие позыва к дефекации часто является признаком органической причины диареи. Эпидемиология имеет два определенных паттерна.
В развивающихся странах хроническая диарея во многих случаях является результатом кишечной инфекции, которая сохраняется дольше, чем ожидалось. Этот синдром часто определяется как затяжная (персистирующая) диарея, но нет четкого различия между затяжной (персистирующей) и хронической диареей. В странах с более высокими социально-экономическими условиями хроническая диарея встречается реже, и этиология часто меняется с возрастом. Исход диареи зависит от причины и варьирует от доброкачественных, проходящих без лечения заболеваний (напр., диарея ребенка младшего возраста) до тяжелых врожденных заболеваний (таких как болезнь микроворсинчатых включений), которые могут привести к прогрессирующей кишечной недостаточности.
б) Патофизиология. Механизмы диареи обычно делятся на секреторный и осмотический, но часто имеется сочетание обоих механизмов. Кроме того, способствовать развитию диареи могут воспаление и нарушения моторики. Секреторная диарея обычно связана с большим количеством водянистого стула и сохраняется при отмене питания. Осмотическая диарея зависит от питания, и объем стула обычно не такой значительный, как при секреторной диарее (рис. ниже).
Механизмы осмотической и секреторной диареи. Осмотическая диарея вызвана функциональным или структурным повреждением кишечного эпителия. Не абсорбированные осмотически активные растворенные в-ва притягивают воду в просвет. Осмолярность стула и ионный интервал обычно увеличиваются. Диарея прекращается у детей, когда они не едят. При секреторной диарее ионы активно выделяются в кишечник под действием экзогенных и эндогенных механизмов, усиливающих секрецию. Обычно эпителий кишечника не поврежден. Осмолярность и ионный интервал находятся в пределах нормы. Большой объем стула выделяется независимо от приема пищи.
Секреторная диарея характеризуется активным выделением электролитов и воды в просвет кишечника, который возникает либо в результате ингибирования нейтральной абсорбции NaCl энтероцитами ворсин, либо в результате увеличения электрогенной секреции хлорида секреторными клетками крипт в результате открытия хлоридного канала трансмембранного регулятора муковисцидоза, либо в результате того и др. В результате объем секреции в криптах превосходит объем абсорбции эпителием ворсин, что сохраняется во время голодания.
Др. компонентами ионного секреторного аппарата энтероцитов являются (1) Na-K 2Cl-котранспортер, который обеспечивает поступление электронейтрального хлорида в энтероцит; (2) Na-K-насос, который уменьшает в/клеточную концентрацию Na+, определяя движущий градиент для дальнейшего притока Na+; и (3) селективный К+-канал, который позволяет К+, как только он вошел в клетку вместе с Na+, вернуться во внеклеточную жидкость.
Электрогенная секреция индуцируется увеличением в/клеточной концентрации циклического АМФ, циклического ГМФ или кальция в ответ на микробные энтеротоксины или эндогенные эндокринные или неэндокринные молекулы, включая воспалительные цитокины. Др. механизмом секреторной диареи является ингибирование электронейтрального NaCl-связанного механизма абсорбции, который включает Na+/H+ и Cl-/НСО3-; ионообменники. Дефекты в генах Na+/H+ и Cl-/НСО3- ионообменников являются причиной врожденной Na+ и Cl- диареи соответственно.
Осмотическая диарея вызывается неабсорбированными питательными в-вами в просвете кишечника в результате одного или нескольких из следующих механизмов:
(1) повреждение кишечника (напр., кишечная инфекция);
(2) уменьшенная площадь абсорбирующей поверхности (напр., целиакия);
(3) дефект пищеварительного фермента или транспортера питательных в-в (напр., дефицит лактазы);
(4) уменьшение времени кишечного транзита (напр., функциональная диарея);
и (5) избыток поступивших в ЖКТ питательных в-в, превышающий абсорбционную способность (напр., переедание, сорбитол во фруктовом соке).
Каков бы ни был механизм, осмотическая сила, создаваемая неабсорбированными растворенными в-вами, направляет воду в просвет кишечника.
Очень распространенным примером осмотической диареи является непереносимость лактозы. Лактоза, если она не всасывается в тонкой кишке, попадает в толстую кишку, где ферментируется до короткоцепочечных органических кислот, высвобождая водород (который можно измерить с помощью водородного дыхательного теста с лактозой) и создавая осмотическую перегрузку. Еще одним фактором риска развития хронической осмотической диареи, часто отмечаемым у пациентов с СРК с преобладанием диареи, являются продукты, содержащие FODMAP*.
P.S. * FODMAPs — Fermentable Oligo-Di-Monosaccharides and Polyols — ферментируемые олиго-, ди-, моносахариды и полиолы.
У многих детей хроническая диарея м.б. вызвана сочетанием нескольких механизмов.
в) Этиология. В табл. 1 обобщены основные причины хронической диареи у детей.
1. Инфекции. Кишечные инфекции на сегодняшний день являются наиболее частой причиной персистирующей или хронической диареи как в развивающихся, так и в промышленно развитых странах, однако исходы заболевания часто существенно различаются. В первом случае сопутствующие заболевания, такие как ВИЧ/СПИД, малярия или туберкулез, приводят к недоеданию, которое ухудшает иммунный ответ ребенка, тем самым усиливая вероятность персистирования диареи или приобретения др. кишечной инфекции.
У детей с ВИЧ/СПИД вирусная инфекция сама по себе ухудшает иммунную функцию и может спровоцировать порочный круг с недоеданием. Последующие инфекции с теми же или др. патогенами также м.б. причиной хронической диареи.
В развивающихся странах хроническую диарею нередко вызывают энтероагрегативная Escherichia coli и Giardia lamblia, тогда как в развитых странах хроническая инфекционная диарея обычно протекает более доброкачественно, и этиология часто является вирусной, причем основную роль играют ротавирус и норовирус (табл. 2).
Причины хронической диареи у тех, кто путешествует в развивающиеся страны, или у экспатриантов из развивающихся стран могут зависеть от страны происхождения. Тем не менее распространенными патогенами являются лямблии, кишечная палочка, шигелла, кампилобактер, сальмонелла и кишечные вирусы. Менее распространенными причинами являются амебиаз, стронгилоидоз и тропическая спру.
Условно-патогенные микроорганизмы вызывают диарею исключительно в определенных популяциях, таких как дети с ослабленным иммунитетом. Специфические агенты вызывают хроническую диарею или обостряют диарею при многих хронических заболеваниях. Clostridium difficile или ЦМВ действуют как оппортунистические агенты у онкологических больных, а также у пациентов с ВЗК. Cryptosporidium может вызывать тяжелую и длительную диарею у пациентов с СПИД.
Синдром избыточного бактериального роста в тонкой кишке приводит к хронической диарее либо в результате прямого взаимодействия между микроорганизмом и энтероцитом, либо в результате деконъюгации и дигидроксилирования солей желчных кислот и гидроксилирования жирных кислот вследствие повышенной пролиферации бактерий в проксимальном отделе кишечника.
Синдром постэнтеритной диареи — это клинико-патологическое состояние, при котором повреждение слизистой тонкой кишки сохраняется после острого гастроэнтерита. Сенсибилизация к пищевым АГн, вторичная дисахаридазная недостаточность, персистирующие инфекции, реинфекция кишечным патогеном или побочные эффекты ЛП м.б. причиной развития постэнтеритной диареи, которая, как полагают, связана с нарушением регуляции кишечной микробиоты. Функциональная диарея и СРК, в патогенезе которых есть общие механизмы, м.б. осложнением острого гастроэнтерита.
2. Воспалительные/иммунологические заболевания. Целиакия — это генетически обусловленная постоянная непереносимость глютена, которая в зависимости от географического происхождения встречается ~1:100 человек. У генетически предрасположенного человека глиадин, основной белок глютена, взаимодействуя с иммунной системой, вызывает атрофию ворсин тонкой кишки. Уменьшение абсорбирующей поверхности кишечника при целиакии приводит к диарее, которая обратима при исключении глютена из рациона.
Пищевая аллергия (в основном аллергия на белок коровьего молока) может проявляться в младенчестве хронической диареей. Аномальный иммунный ответ на пищевые белки может вызвать проктит/колит или энтеропатию. Эозинофильный гастроэнтерит характеризуется эозинофильной инфильтрацией кишечной стенки и часто ассоциирован с атопией. Однако в то время как диарея при пищевой аллергии отвечает на элиминацию причинных продуктов, это не всегда происходит при эозинофильном гастроэнтерите, при котором может потребоваться иммуносупрессивная терапия.
ВЗК, включая болезнь Крона, язвенный колит и неклассифицированное ВЗК, вызывают хроническую диарею, которая часто ассоциируется с болью в животе, повышенными маркерами воспаления и повышенным уровнем фекального кальпротектина или лактоферрина. ВЗК могут дебютировать в широком возрастном диапазоне с редкими случаями, описанными в первые несколько месяцев жизни. Однако пик заболеваемости ВЗК у детей приходится на подростковый возраст. Тяжесть симптомов очень вариабельна. У некоторых пациентов могут отмечаться длительные периоды хорошего самочувствия, за которыми следуют обострения.
Аутоиммунные процессы могут изолированно поражать кишечный эпителий или сочетаться с внекишечными симптомами. Аутоиммунная энтеропатия связана с выработкой АТл к энтероцитам и бокаловидным клеткам (в первую очередь IgA, а также IgG), направленным против компонентов щеточной каемки энтероцитов или цитоплазмы, а также с клеточноопосредованным аутоиммунным ответом с активацией Т-клеток слизистой оболочки. Х-сцепленная иммунная дисрегуляция, полиэндокринопатия и энтеропатия (IPEX-синдром) связаны с разл. мутациями и фенотипами хронической диареи [подробнее об аутоиммунной энтеропатии и Х-сцепленной иммунной дисрегуляции, полиэндокринопатии и энтеропатии (IPEX-синдром) можно прочитать в отдельной статье на сайте - рекомендуем Вам пользоваться формой поиска по сайту выше].
Иммунодефицит у детей может проявляться хронической диареей. В этих случаях (напр., тяжелый комбинированный иммунодефицит или СПИД) клинические проявления м.б. вызваны условно-патогенным микроорганизмом. Персистирующая диарея м.б. вызвана как одним патогеном, так и сразу несколькими микроорганизмами, вызывающими острый гастроэнтерит. Инфекция может рецидивировать, повреждая слизистую кишечника. Др. дефекты иммунорегуляции, обнаруженные у пациентов с агаммаглобулинемией, изолированным дефицитом IgA и общим вариабельным иммунодефицитом, могут приводить к легкой персистирующей инфекционной диарее.
3. Недостаточность экзокринной функции поджелудочной железы. Хроническая диарея м.б. проявлением нарушения пищеварения, вызванного экзокринной недостаточностью ПЖЖ. У большинства пациентов с муковисцидозом экзокринная недостаточность ПЖЖ приводит к стеаторее и нарушению всасывания белка. При синдроме Швахмана-Даймонда (Shwachman Harry; Diamond Louis Klein) гипоплазия ПЖЖ м.б. связана с нейтропенией, костными изменениями и энтеропатией с потерей белка. Специфические изолированные дефекты ферментов ПЖЖ, такие как дефицит липазы, приводят к мальабсорбции жиров и/или белков. Семейный панкреатит, связанный с мутацией в гене трипсиногена, м.б. связан с экзокринной недостаточностью ПЖЖ и хронической диареей.
С наследственным панкреатитом связаны мутации в CFTR, химотрипсине С (CTRC), PRSS1, PRSS2, SPINK 1 и SPINK 5.
4. Патология печени и мальабсорбция желчных кислот. Заболевания печени и холестаз могут привести к уменьшению пула солей желчи, что приводит к мальабсорбции жира и хронической диарее в форме стеатореи. Потеря желчных кислот м.б. связана с заболеваниями, поражающими терминальный отдел подвздошной кишки, такими как болезнь Крона, или развиваться вследствие резекции подвздошной кишки. При первичной мальабсорбции желчных кислот новорожденные и младенцы раннего возраста страдают хронической диареей и мальабсорбцией жира, вызванной мутациями транспортера желчных кислот в подвздошной кишке. Помимо мальабсорбции жира, потеря желчных кислот из кишечника сама по себе является формой секреторной диареи (так называемая хологенная диарея, которая обычно ассоциируется с тяжелым пеленочным дерматитом).
5. Нарушение всасывания углеводов. Редкие генетические мутации могут вызывать нарушение всасывания углеводов. Чаще всего непереносимость лактозы вторична по отношению к лактазной недостаточности, вызванной повреждением слизистой оболочки кишечника (обычно как часть постэнтеритного синдрома, который является самоограниченным процессом). В зависимости от этнической принадлежности прогрессирующее с возрастом снижение активности лактазы может начаться 7 лет и поражать 80% небелой популяции.
Приобретенная гиполактазия м.б. причиной хронической диареи у детей старшего возраста, получающих коровье молоко (дефицит лактазы взрослого типа).
Точно так же мальабсорбция фруктозы распространена в западных странах, где, по оценкам, она встречается у 40% населения. У этих пациентов не всосавшаяся фруктоза вызывает вздутие живота, боли в животе, диарею и флатуленцию. Как правило, в этих случаях заболевание печени отсутствует. Это контрастирует с наследственной непереносимостью фруктозы, редким генетическим заболеванием, частота которого оценивается как 1:20 000-30 000. Эта патология связана с мутациями в гене ASDOB, кодирующим фермент альдолазу В, который синтезируется в основном в печени и участвует в метаболизме фруктозы. Пациенты с наследственной непереносимостью фруктозы могут испытывать тошноту, боль в животе/вздутие живота, рвоту, диарею и гипогликемию. Продолжительный прием фруктозы приводит к гепатомегалии и в конечном счете циррозу.
6. Энтеропатия с потерей белка. Хроническая диарея м.б. вызвана обструкцией лимфодренажа кишечника, вызывая энтеропатию с потерей белка со стеатореей, диареей и лимфопенией. Помимо кишечной лимфангиэктазии, многие заболевания, вызывающие повреждение слизистой оболочки кишечника, также могут привести к энтеропатии с потерей белка, характеризующейся гипопротеинемией и повышенным уровнем фекального α1-антитрипсина.
7. Нарушения моторики. Нарушения моторики кишечника включают аномалии развития и функции НС кишечника, такие как болезнь Гиршпрунга (Hirschsprung Harald) и хроническая кишечная псевдообструкция (которая включает как нейрогенные, так и миогенные формы). Др. нарушения моторики м.б. вторичными по отношению к внекишечным заболеваниям, таким как гипертиреоз и склеродермия. Нарушения моторики связаны либо с запором, либо с диареей, либо с тем и др., причем первое обычно доминирует в клинической картине.
8. Синдром короткой кишки. Синдром короткой кишки является наиболее частой причиной кишечной недостаточности у детей. Многие кишечные аномалии, такие как стеноз, сегментарная атрезия, гастрошизис и мальротация, могут потребовать хирургической резекции, но наиболее частой причиной синдрома короткой кишки является некротизирующий энтероколит. Редко короткая тонкая кишка м.б. врожденной аномалией. В этих случаях площадь всасывающей поверхности кишечника м.б. недостаточной для выполнения своих пищеварительно-абсорбционных функций, что приводит к тяжелой хронической диарее, дефициту питания, низкому темпу физического развития и требует длительного лечения парентеральным питанием.
9. Неспецифическая диарея, включая диарею детей младшего возраста. Наиболее доброкачественным и распространенным видом хронической диареи является неспецифическая диарея, которая включает функциональную диарею (или диарею детей младшего возраста) у детей в возрасте <4 лет и СРК у детей в возрасте >5 лет. Это наиболее частые виды хронической диареи у здоровых (в др. отношениях) детей. Диарея детей младшего возраста характеризуется ежедневным безболезненным неоформленным стулом >4 р/сут в течение >4 нед, с началом в младенчестве или дошкольном возрасте.
Ночные дефекации обычно отсутствуют. Диарея не нарушает самочувствия ребенка, нет никаких признаков снижения темпа физического развития, и симптомы спонтанно исчезают к школьному возрасту.
Диарея также м.б. результатом чрезмерного потребления жидкости и неабсорбируемых углеводов. Если потребление жидкости ребенком составляет >150 мл/кг в сутки, то чтобы уменьшить частоту и объем стула, следует сократить потребление жидкости, чтобы ее суточный объем не превышал 90 мл/кг. Если диетический анамнез свидетельствует о том, что ребенок употребляет значительное количество фруктового сока, особенно яблочного, то потребление сока следует уменьшить. Сорбит, который является неабсорбируемым сахаром и содержится в яблочном, грушевом и сливовом соках, часто вызывает диарею у детей младшего возраста. Кроме того, яблочный и грушевый соки содержат больше фруктозы, чем глюкозы, что, как считается, вызывает диарею у малышей.
У детей более старшего возраста СРК часто ассоциируется с болью в животе и м.б. связан с тревогой, депрессией и др. психологическими расстройствами. Когда причина диареи остается неопределенной, а клиническое течение не согласуется с органическими нарушениями, следует предположить фиктивное (искусственно вызванное) расстройство.
10. Врожденная диарея. Этиология наиболее тяжелой формы хронической диареи включает в себя ряд гетерогенных врожденных нарушений, приводящих к синдромам, часто называемым трудноизлечимой или затяжной диареей. В ее основе лежит врожденный дефект в структуре или функции энтероцитов, приводящий к прогрессирующей, потенциально необратимой кишечной недостаточности. Недавно была выявлена генетическая и молекулярная основа причин многих видов затяжной диареи и предложена новая классификация врожденных диарей (табл. 3). Врожденная диарея — это группа редких, но тяжелых энтеропатий, имеющих сходную клиническую картину, несмотря на разл. патогенез и исход. В зависимости от конкретного дефекта диарея м.б. секреторной или осмотической.
Часто тяжелая диарея возникает при рождении или вскоре после него, но в более легких формах диарея может оставаться незамеченной в течение многих лет. Врожденную диарею можно разделить на четыре группы: 1) дефекты пищеварения, всасывания и транспорта питательных в-в и электролитов; 2) дефекты дифференцировки и поляризации энтероцитов; 3) дефекты дифференцировки энтероэндокринных клеток; 4) дефекты модуляции иммунного ответа кишечника.
Хотя врожденные диареи являются редкими заболеваниями, для большинства из них генетический дефект и передача известны. Встречаемость генетически обусловленных врожденных диарей может варьировать 1:2500 при муковисцидозе, 1:5000 при сахаразо-изомальтазной недостаточности, 1:60 000 при врожденной лактазной недостаточности 1:400 000 при трихогепатоэнтеральном синдроме. Для большинства врожденных диарей, таких как IPEX-синдром или аутоиммунный полигландулярный синдром 1-го типа, клиническое применение секвенирования экзома, вероятно, увеличит идентификацию большего числа пациентов с этими редкими причинами хронической диареи.
Отдельные виды врожденных диарей чаще встречаются в этнических группах, где распространены близкородственные браки, или в некоторых географических районах из-за эффекта основателя. Врожденная лактазная недостаточность чаще встречается в Финляндии.
Из-за эффекта основателя непереносимость лизинурического белка имеет более высокую частоту как в Финляндии, так и в Японии, где специфическая мутация обычно обнаруживается в обеих этнических группах. Дефект в гене DGAT1 был идентифицирован с помощью секвенирования всего экзома у евреев-ашкенази и связан с ранним началом рвоты, диареи без крови и энтеропатии с потерей белка. О конкретных видах врожденных диарей см. в отдельных статьях на сайте - просим Вас пользоваться формой поиска по сайту выше.
В большинстве случаев затяжная диарея трудно поддается лечению. Естественное течение затяжной диареи связано с первичным заболеванием кишечника и специфическим дефектом всасывания питательных в-в. Лечение более благоприятно при нарушениях моторики и аутоиммунной энтеропатии, чем при структурных дефектах энтероцитов. Нарушения моторики могут сопровождаться стойкими симптомами, но редко приводят к летальному исходу, тогда как дети со структурными дефектами энтероцитов имеют более тяжелое течение, более неблагоприятный прогноз и чаще являются кандидатами на трансплантацию кишечника. Некоторые врожденные диареи с поздним дебютом м.б. относительно легкими и распознаются только в более старшем возрасте.
г) Оценка состояния пациентов. Из-за широкого спектра причин диагностический подход должен основываться на алгоритме, который начинается с поиска инфекционных причин хронической диареи, а затем учитывают возраст ребенка, темп физического развития и клинико-эпидемиологические факторы. Раннее начало диареи (в неонатальном периоде) встречается редко и может свидетельствовать о врожденном или тяжелом заболевании (см. также табл. 3). Однако инфекции и пищевая аллергия встречаются в этой возрастной группе чаще и вместе с пороками развития ЖКТ в ходе ДД должны рассматриваться в первую очередь.
У младенцев >1 мес и детей <2 лет наиболее часто встречаются инфекции и аллергия. Воспалительные заболевания чаще встречаются у детей старшего возраста и подростков. Целиакия, а также функциональная диарея всегда должны рассматриваться независимо от возраста из-за их относительно высокой частоты во всех возрастных группах.
Специфические данные, полученные при анализе наследственности и анамнеза, м.б. ключом к выявлению причин (врожденных, аллергических или воспалительных) хронической диареи. Многоводие в анамнезе сочетается с врожденной хлоридно-натриевой диареей (где типично ультразвуковое обнаружение расширенных петель кишечника плода), муковисцидозом и др. Врожденные диареи, а также с семейным анамнезом хронической или трудноизлечимой диареи у родственника (у которого диарея манифестировала в течение первого месяца после рождения) и близкородственным браком.
Острое начало диареи, которое переходит в затяжное течение, возможно при постэнтеритном синдроме, вторичной лактазной недостаточности, синдроме избыточного бактериального роста или при начале хронической неспецифической диареи (диареи детей младшего возраста).
Связь диареи с употреблением определенных продуктов питания может указывать на непереносимость отдельных питательных в-в (фруктозы). Антропометрия и оценка темпа физического развития имеет важное значение для понимания того, повлияла ли диарея на динамику МТ и роста, что позволяет определить тяжесть диареи. Нормальная МТ и рост связаны с функциональной диареей, которая может отвечать на диетотерапию. Следует отметить, что ребенок с функциональной диареей может получать неадекватную «разбавленную» гипокалорийную диету (в попытке уменьшить диарею), что приводит к нарушению темпа роста.
Первичное клиническое обследование должно включать оценку общего и нутритивного статуса. Обезвоживание, общее истощение или алиментарный маразм требуют немедленного вмешательства для стабилизации состояния пациента. Оценка питания должна начинаться с оценки кривых, отражающих темп МТ и роста, а также соотношения МТ и роста для определения влияния диареи на физическое развитие ребенка. МТ, как правило, нарушается раньше роста, но со временем темп линейного роста также снижается, и в долгосрочной перспективе ниже нормы м.б. оба параметра.
Оценка состояния питания включает в себя диетический анамнез, физикальное обследование и оценку биохим. показателей, включая маркеры нарушения питания. Следует количественно оценить калорийность рациона и сопоставить его с потребностью в энергии. Это позволит установить связь между изменениями МТ и потреблением энергии. Оценка питания и состава тела м.б. выполнена путем измерения окружности средней трети плеча и толщины кожной складки над трицепсом или с помощью анализа биоэлектрического импеданса, двухэмиссионной рентгеновской абсорбциометрии или воздушной плетизмографии.
Биохимические маркеры, включая альбумин, преальбумин, ретинолсвязывающий белок, сывороточное железо и трансферрин, могут помочь в классификации недостаточности питания, поскольку по периоду полураспада сывороточных белков можно различить краткосрочную и долгосрочную недостаточность питания. Всегда следует проводить оценку концентрации микроэлементов. Дефицит цинка, магния, витамина А и фолиевой кислоты связан с хронической диареей и должен быть восполнен при необходимости.
У детей с хронической диареей необходимо тщательно собрать диетический анамнез, что может помочь выявить аллергию (аллергия на белок коровьего молока) или специфическую пищевую непереносимость (дефицит сахаразы-изомальтазы). Сопутствующие симптомы и результаты отдельных исследований дают важные диагностические подсказки. Признаки воспаления, такие как лихорадка, стул с примесью слизи или крови и боль в животе, могут указывать на ВЗК. Наличие экземы или БА связано с аллергическим заболеванием, тогда как характерные внекишечные проявления (артрит, СД, тромбоцитопения и т.д.) могут свидетельствовать об аутоиммунном заболевании.
Специфические поражения кожи м.б. при энтеропатическом акродерматите, лечение которого заключается в назначении цинка. Характерные аномалии лица и курчавые волосы связаны с фенотипической диареей.
д) Исследования. Микробиологическое исследование должно включать полный перечень патогенных кишечных бактерий, вирусов и простейших. Синдром избыточного бактериального роста м.б. подтвержден с помощью водородного дыхательного теста с лактулозой, но результат теста часто л/п.
Первоначальное обследование ребенка с хронической диареей всегда должно включать определение маркеров воспаления в кишечнике с определением уровня фекального кальпротектина или лактоферрина, а также серологическую диагностику целиакии. Роль биопсии слизистой оболочки определяется результатами неинвазивных тестов после консультации с детским гастроэнтерологом.
Ключевую роль играет неинвазивная диагностика нарушений пищеварительно-абсорбционной функции и воспаления в кишечнике (табл. 4). Отклонения в результатах тестов, направленных на оценку пищеварительно-абсорбционной функции, свидетельствуют о вовлечении тонкой кишки, тогда как повышение уровня кальпротектина или лактоферрина в кале является маркером воспалительного процесса в кишечнике.
Определение осмотической или секреторной природы диареи у новорожденных и младенцев с затяжной диареей особенно важно. Осмотический интервал, иногда называемый ионным дефицитом кала, рассчитывается как 290 мОсм/кг (или измеренная осмолярность стула) — [2x(Na в кале + К в кале)]. Если осмотический интервал >100 мОсм/кг, то осмолярность кала определяется неабсорбированными осмотически активными растворенными в-вами или неизмеренными ионами. Напротив, низкий интервал (<50 мОсм/кг) обычно наблюдается при секреторной диарее. Также важно измерить концентрацию СГ в кале, чтобы исключить врожденную хлоридную диарею, которая характеризуется низким осмотическим интервалом из-за высокой потери Cl- с калом (>90 ммоль/л).
В то время как в большинстве случаев хроническая диарея связана с кормлением и имеет осмотическую или смешанную природу, секреторная диарея требует проведения исследований, направленных на поиск врожденных дефектов энтероцитов, дефектов иммунного ответа кишечника (IPEX-синдром и аутоиммунная энтеропатия) и нарушений абсорбции желчных кислот. Вследствие того, что при многих заболеваниях осмотическая и секреторная диарея имеет общие черты, была также введена классификация, основанная на реакции состояния покоя кишечника. Тяжелая диарея, сохраняющаяся в отсутствие питания через рот, характерна для врожденных энтеропатий (болезнь микроворсинчатых включений, тафтинговая энтеропатия, синдромальная диарея).
Если при покое кишечника диарея прекращается, то это может свидетельствовать о наличии синдрома мальабсорбции углеводов или жиров, или о патологии энтероэндокринных клеток. Диарея, вызванная многими др. причинами, может значительно ослабевать, но не исчезать в ответ на покой кишечника (некоторые врожденные заболевания, а также приобретенные воспалительные и др. энтеропатии).
Гистологическое исследование необходимо для диагностики поражения слизистой оболочки, выявления изменений в эпителиальных клетках, для обнаружения специфических в/клеточных включений, вызванных патогенами, такими как ЦМВ, или обнаружения паразитов. Электронная микроскопия необходима для выявления субклеточных структурных аномалий, таких как болезнь микроворсинчатых включений. Иммуногистохимическое исследование позволяет изучать иммунные клетки слизистой оболочки, а также др. типы клеток (гладкомышечные клетки и кишечные нейрональные клетки).
Визуализация играет важную роль в диагностическом процессе. УЗИ БП может помочь в выявлении аномалий печени и ПЖЖ. Утолщение стенки дистального отдела подвздошной кишки свидетельствует о ВЗК. Предварительный обзорный рентгеновский снимок БП полезен для обнаружения расширения петель кишечника (наводящего на мысль о кишечной непроходимости) или задержки кала. Интрамуральный или портальный газ может наблюдаться при некротизирующем энтероколите или инвагинации. Структурные аномалии, такие как дивертикулы, мальротация, стеноз, слепая петля и врожденная короткая кишка, а также нарушения моторики, м.б. исследованы с помощью приема бариевой взвеси и последующего исследования пассажа по тонкой кишке.
Капсульная эндоскопия (м.б. проведена, когда пациент МТ >10 кг) позволяет исследовать весь кишечник и обнаружить структурные изменения, воспаление или кровотечение. Новый миниатюрный прибор SmartPill* по мере продвижения по ЖКТ измеряет давление, pH, температуру и оценивает моторику.
P.S. * Прибор по размеру и форме напоминает видеокапсулу. Выпускается фирмой Medtronic.
Специальные диагностические исследования следует проводить по определенным показаниям. С помощью prick-тестов и patch-тестов можно подтвердить диагноз пищевой аллергии. Однако элиминационная диета с исключением из рациона предполагаемых причинных продуктов и последующей пищевой провокацией является наиболее надежной стратегией для постановки диагноза. Мальабсорбция желчи м.б. исследована путем удержания аналога желчной кислоты 75Se-гомохолевой кислоты-таурина (75SeHCAT) в энтерогепатической циркуляции. Сцинтиграфическое исследование с радиомеченным октреотидом показано при подозрении на неопластическую пролиферацию клеток APUD*.
При др. заболеваниях важную диагностическую ценность могут иметь специальные методы визуализации, такие как КТ, МР-холангиопанкреатография и эндоскопическая РХПГ.
P.S. * Диффузная эндокринная система (ДЭС, APUD-система, паракринная система, диффузная нейроэндокринная система, ПОДАП-система, система светлых клеток, хромафинная система, гастроэнтеропанкреатическая система) — отдел эндокринной системы (нейроэндокринной системы), представленный рассеянными в разл. органах эндокринными клетками (апудоцитами), продуцирующими гландулярные гормоны (пептиды, за исключением кальцитриола).
После исключения инфекционных агентов и проведения оценки питания м.б. применен поэтапный подход в диагностике хронической диареи. Основные причины хронической диареи должны быть исследованы в зависимости от особенностей диарейного синдрома и конкретного нутриента (нутриентов), который (которые) затронуты. Использование секвенирования всего экзома или специфического молекулярного анализа м.б. особенно важно у детей с подозрением на наличие врожденной диареи. Пошаговый диагностический подход важен для минимизации использования ненужных инвазивных процедур, а также минимизации затрат при одновременном повышении информативности диагностики (табл. 5).
е) Лечение. Хроническая диарея, связанная с нарушением нутритивного статуса, всегда должна рассматриваться как серьезное заболевание, и терапия должна быть начата незамедлительно. Лечение включает в себя общие поддерживающие меры, диетическую реабилитацию, элиминационную диету и ЛП. Последние включают в себя этиотропные ЛП, а также ЛС, направленные на подавление секреции жидкости и/или ЛП, способствующие восстановлению нарушенного кишечного эпителия. Поскольку смерть в большинстве случаев вызвана обезвоживанием, восполнение потерь жидкости и электролитов является наиболее важным ранним вмешательством.
Необходимо проведение нутриционной реабилитации, которая должна быть основана на клинической и биохимической оценке. При умеренном или тяжелом дефиците питания следует с осторожностью увеличивать поступление калорий, чтобы избежать развития синдрома возобновления питания. Впоследствии калорийность питания м.б. постепенно увеличена >50%, а затем и выше рекомендуемой нормы.
Абсорбционная способность кишечника должна контролироваться с помощью тестов, направленных на оценку пищеварительной функции. У детей со стеатореей основным источником липидов м.б. триглицериды со средней длинной цепи. В соответствии с рекомендациями ВОЗ всем детям с хронической диареей в начале лечения должна быть назначена безлактозная диета. Лактозу обычно заменяют мальтодекстрином или комбинацией сложных углеводов. Смесь без сахарозы показана при сахараза-изомальтазной недостаточности.
Полуэлементные или элементные диеты* имеют двойную цель — преодолеть пищевую непереносимость, которая м.б. основной причиной хронической диареи, особенно у младенцев и детей раннего возраста, и облегчить усвоение питательных в-в. Последовательность элиминации должна быть следующей: начинают со смесей на основе глубокого гидролиза белка коровьего молока, а при их неэффективности переходят на смеси на основе аминокислот. У детей с тяжелыми нарушениями целесообразно начинать с назначения аминокислотных смесей.**
P.S. * Под термином «полуэлементная диета» подразумевается назначение смесей на основе глубокого гидролиза белка, а под термином «элементная диета» подразумеваются аминокислотные смеси.
P.S. ** Schiff Hugo — реактив для качественного определения альдегидной группы органических соединений.
Когда пероральное питание невозможно или неэффективно, следует рассмотреть вопрос об энтеральном или парентеральном питании. Энтеральное питание м.б. обеспечено через назогастральный зонд или гастростому и показано ребенку, который не может питаться перорально либо из-за его неспособности получить необходимый объем питания/калорий per os, либо из-за крайней слабости. При крайнем истощении и в случаях значительного повреждения или дисфункции слизистой оболочки кишечника энтеральное питание может плохо переноситься, и требуется парентеральное питание.
Микронутриенты и витаминные добавки являются частью диетической реабилитации, особенно у истощенных детей в развивающихся странах. Добавка цинка важна как в профилактике, так и в терапии хронической диареи, поскольку цинк способствует поглощению ионов, восстанавливает пролиферацию эпителия и стимулирует иммунный ответ. Диетическая реабилитация оказывает благотворное влияние на общее состояние пациента, функцию кишечника и иммунный ответ.
При функциональной диарее у детей может помочь диета, основанная на принципах 4 F (fructose, fluids, fat, fiber — уменьшение в рационе фруктозы и жидкости, увеличение жира и клетчатки). Применение пробиотиков при персистирующей инфекционной и постинфекционной диарее у детей, по-видимому, является перспективным в качестве дополнительной терапии, сокращающей продолжительность симптомов. Однако на сегодняшний день еще недостаточно доказательств, чтобы рекомендовать рутинное применение пробиотиков.
Исходя из этиологии лекарственная терапия включает в себя противоинфекционные ЛП, иммуносупрессоры и ЛП, которые могут ингибировать потерю жидкости и стимулировать рост клеток. При обнаружении патогенных бактерий следует назначить соответствующие АБ. Эмпирическая АБТ может применяться у детей с избыточным бактериальным ростом тонкой кишки или при подозрении на инфекционную диарею. В табл. 6 представлена обобщенная информация о применении антимикробных и противопаразитарных ЛП при лечении инфекционной персистирующей диареи. Иммуносупрессивную терапию назначают в отдельных случаях, таких как аутоиммунная энтеропатия и ВЗК.
Лечение м.б. также направлено на модификацию специфических патофизиологических процессов. Секреция ионов м.б. снижена антисекреторными ЛС, такими как ингибитор энкефалиназы рацекадотрил*. Была описана некоторая польза от абсорбентов, таких как смектит диоктаэдрический («Диосмектит»), который сокращает продолжительность инфекционной диареи. При диарее, вызванной нейроэндокринными опухолями, болезнью микроворсинчатых включений и тяжелой диареей, вызванной энтеротоксином, м.б. рассмотрено назначение аналога октреотида соматостатина. Цинк способствует как росту энтероцитов, так и поглощению ионов и м.б. эффективен при атрофии кишечника и секреции ионов.
Однако когда терапевтические попытки и энтеральная нутриционная поддержка неэффективны, то для обеспечения адекватного роста и развития единственным вариантом лечения детей с кишечной недостаточностью м.б. длительное парентеральное питание или в конечном счете трансплантация кишечника.
P.S. * В России рацекадотрил разрешен к применению с 18 лет.
