Появление такролимуса и разработка методов абдоминальной полиорганной трансплантации позволили создать разл. типы кишечных трансплантатов, которые могут включать такие ОБП, как печень, ПЖЖ, желудок. Понимание того, что печень защищает кишечник от отторжения, демонстрирует взаимодействие между иммуноцитами реципиента и донора («хозяин против трансплантата» и «трансплантат против хозяина»), которое под прикрытием иммуносупрессии позволяет в разной степени принимать трансплантат и в конечном итоге минимизировать медикаментозную терапию.
За последние несколько лет количество пациентов в списке ожидания и тех, кто перенес трансплантацию кишечника, снизилось, что м.б. результатом улучшений в уходе за пациентами с кишечной недостаточностью под руководством мультидисциплинарной бригады по лечению кишечника (1), внедрением новых стратегий управления липидным обменом для лечения холестатических заболеваний печени (2) и корректирующих операций, улучшающих поглощающую поверхность и моторику кишечника (3), что привело к увеличению выживаемости и снижению заболеваемости.
а) Показания к трансплантации кишечника. Показание к трансплантации кишечника — кишечная недостаточность, при которой нарушена способность усваивать пищу и жидкость адекватно потребностям, необходимым для поддержания роста, при этом пациент постоянно зависит от полного парентерального питания. У большинства таких пациентов короткий кишечник в результате врожденного или приобретенного заболевания.
В др. случаях причиной кишечной недостаточности является функциональное нарушение моторики или всасывания (табл. 1). Изредка пациентам проводят трансплантацию кишечника по поводу доброкачественных новообразований. Осложнения кишечной недостаточности включают потерю венозного доступа, жизнеугрожающие инфекции и вызванное полным парентеральным питанием холестатическое поражение печени.
1. Недостаточность венозного доступа. Введение полного парентерального питания требует установки ЦБК, для чего имеется шесть доступных участков (внутренние яремные, подключичные, подвздошные вены с двух сторон). Потеря венозного доступа обычно происходит при рецидивирующем катетерном сепсисе и тромбозе; клинический консенсус предполагает, что потеря 50% этих участков венозного доступа подвергает пациента риску невозможности лечения полным парентеральным питанием.
2. Жизнеугрожающие инфекции. Жизнеугрожающие инфекции обычно являются катетер-ассоциированными; отсутствие существенной длины кишечника м.б. связано с аномальной подвижностью оставшегося кишечника (вызывающей как замедленное, так и быстрое опорожнение), с разл. степенью бактериального роста и возможной бактериальной или грибковой транслокацией в результате потери барьерной функции кишечника и/или снижения иммунной системы кишечника. Такая ситуация может привести к развитию холестатического заболевания печени, СПОН и метастатическим инфекционным очагам в легких, почках, печени и ГМ.
3. Заболевания печени. Развитие холестатического поражения печени является наиболее серьезным осложнением кишечной недостаточности и м.б. следствием токсического воздействия ЛП при полном парентеральном питании на гепатоциты, нарушения оттока желчи и обмена желчных кислот, а также частого возникновения бактериальной транслокации и сепсиса с попаданием эндотоксинов в портальный кровоток. Это осложнение варьирует по частоте в зависимости от возраста пациента и этиологии кишечной недостаточности; чаще всего оно встречается у новорожденных с крайне коротким кишечником.
Поражение печени включает жировую трансформацию, стеатогепатит и некроз, фиброз, а затем холестаз. Развитие клинической желтухи (общий билирубин >3 мг/дл) и тромбоцитопении являются значимыми факторами риска неблагоприятного исхода, поскольку эти изменения предвещают развитие портальной гипертензивной гастроэнтеропатии, гиперспленизма, коагулопатии и неконтролируемых кровотечений.
б) Операция трансплантации:
1. Выбор донора. Кишечные трансплантаты обычно берутся у гемодинамически стабильных, АВО-идентичных доноров со смертью ГМ, которые имеют минимальные клинические или лабораторные данные, свидетельствующие об интраабдоминальной ишемии; соответствие размеров варьируется в зависимости от возраста реципиентов; современные хирургические методы позволяют значительно уменьшить трансплантат для достижения закрытия БП. Определение АГн HLA было случайным, и перекрестное сопоставление не было определяющим фактором приемлемости трансплантата.
Критерии исключения — наличие ЗНО в анамнезе и интраабдоминальные признаки инфекции; не исключены системные вирусные или бактериальные инфекции. Подготовка донора была ограничена введением системных и энтеральных АБ. Профилактика реакции «трансплантат против хозяина» с предварительной обработкой трансплантата облучением или моноклональным антилимфоцитарным АТл менялась с течением времени. Трансплантаты были сохранены с помощью р-ра Висконсинского университета, как и в случае с др. видами трансплантатов ОБП.
2. Виды кишечных трансплантатов. Кишечные аллотрансплантаты используются в разл. формах как единственный (изолированный кишечный трансплантат) или комбинированный трансплантат, который может включать печень, ДПК и ПЖЖ (трансплантат печень-кишечник); когда такой комбинированный трансплантат включает желудок и оперативное вмешательство у реципиента требует удаления всего ЖКТ пациента (как при кишечной псевдообструкции) и печени, тогда такой трансплантат называют мультивисцеральным.
Получение этих разл. типов трансплантатов направлено на сохранение чревного ствола и/или верхней брыжеечной артерии, а также соответствующего венозного оттока, который включал бы верхнюю брыжеечную вену или печеночные вены в комбинированных трансплантатах. В более крупных комбинированных трансплантатах изначально сохраняются чревный ствол или верхняя брыжеечная артерия; это включает мультивисцеральные трансплантаты, трансплантаты печени и тонкой кишки и модифицированные мультивисцеральные трансплантаты, в которых исключена печень, но заменяется весь ЖКТ, включая желудок.
В изолированном кишечном трансплантате сохранены верхние брыжеечные артерия и вена; этот трансплантат м.б. выполнен с сохранением сосудов, идущих к ПЖЖ, когда этот орган был выделен др. реципиенту. Трансплантат, который должен быть использован у конкретного реципиента, иссекают in situ, а затем удаляют после остановки сердца донора, с охлаждением органов, используя инфузию консервирующего р-ра (рис. 1).
Рисунок 1. Разл. органы брюшной полости м.б. иссечены in situ, что обеспечивает получение изолированных или комбинированных трансплантатов в соответствии с индивидуальными потребностями пациента. Разделение кишечника и поджелудочной железы возможно при сохранении нижней панкреатодуоденальной артерии (ПДА) и вены (ПДВ). Использование сосудистых трансплантатов от донора позволяет соединить верхнюю брыжеечную ножку [артерию (ВБА)] и вену (ВБВ) с аортой, и нижней полой веной (НПВ) или воротной веной (вставка). ОВА — основная венечная артерия.
Разл. модификации этих трансплантатов включали сохранение висцеральных ганглиев у основания артерий, включение донорской ДПК и ПЖЖ для трансплантата печени и кишечника, включение толстой кишки, уменьшение трансплантата печени (в левую или правую сторону) и переменное уменьшение трансплантата кишечника, а также создание живых донорских трансплантатов кишечника.
3. Операция для реципиента. Поскольку многие дети ранее перенесли несколько операций на БП, трансплантация кишечника м.б. серьезной технической проблемой; многие дети нуждаются в трансплантации печени из-за изменений, вызванных полным парентеральным питанием, и часто имеют прогрессирующую печеночную недостаточность. Трансплантация изолированного кишечного аллотрансплантата включает вмешательство в нижней части живота, инфраренального отдела аорты и НПВ.
Размещение сосудистых гомотрансплантатов с использованием донорской подвздошной артерии и вены к этим сосудам позволяет осуществить артериализацию и венозное дренирование кишечного трансплантата. У пациентов с сохраненным кишечником, затем перенесших энтероэктомию во время трансплантации, возможно использование нативных верхних брыжеечных сосудов.
Трансплантация более крупного комбинированного трансплантата требует удаления и замены печени реципиента трансплантатом кишечника и печени, а также полной абдоминальной экзентерации при мультивисцеральном трансплантате. Аналогичным образом инфраренальная аорта подвергается вмешательству при размещении артериального трансплантата (донорский грудной отдел аорты) для артериализации трансплантата. Венозный дренаж достигается благодаря сохранившимся печеночным венам, которые формируются в единый канал с аллотрансплантатом печени.
Выполняется кишечный анастомоз с сохраненными проксимальным и дистальным отделами кишечника, оставляется энтеростома дистального аллотрансплантата подвздошной кишки; она будет использоваться для рутинной посттрансплантационной контрольной эндоскопии и биопсии. Эта стома закрывается через 3-6 мес после трансплантации (рис. 2).
Рисунок 2. Три основные операции по трансплантации кишечника (трансплантат затемнен). При изолированном трансплантате кишечника венозный отток м.б. направлен в воротную вену реципиента (основной рисунок), нижнюю полую вену (вставка слева) или верхнюю брыжеечную вену (вставка справа). При использовании комбинированных трансплантатов, включающих печень, артериализация осуществляется из аорты с венозным дренированием из печеночного трансплантата в нижнюю полую вену реципиента
в) Послеоперационное ведение:
1. Иммуносупрессия. Успешная иммуносупрессия при трансплантации кишечника начиналась с такролимуса и ГКС, что потребовало использования высоких доз такролимуса (в нефротоксическом диапазоне). Несмотря на первоначальные выраженные признаки приживления, частота отторжения достигала >80%. Инфекции и отдаленные токсические реакции ЛС приводили к постепенной потере трансплантатов и пациентов. Следующее поколение протоколов включало добавление др. агентов, таких как азатиоприн, циклофосфамид, индукцию антагонистом рецепторов к IL-2, микофенолата мофетилом и рапамицином.
Эта модификация приводила к снижению частоты выраженности первоначального отторжения; способность снижать иммуносупрессию в дальнейшем не позволяла стабилизировать долгосрочную выживаемость. Введение предварительного лечения реципиента антилимфоцитарными АТл и элиминация терапии реципиента ГКС привели к улучшению выживаемости трансплантата в результате значительного снижения частоты отторжения и инфицирования, что позволило постепенно снизить иммуносупрессивную лекарственную терапию в течение 3 мес и снизить случаи токсичности ЛП. Наиболее распространенным режимом индукции являются Т-клеточные разрушающие агенты, за которыми следуют антагонисты рецепторов IL-2 (рис. 3). Основой поддерживающей иммуносупрессии является двойная терапия такролимусом и преднизолоном. К 1-му году большинство пациентов находятся на монотерапии такролимусом (рис. 4).
Рисунок 3. Применение ингибитора кальциневрина у реципиентов кишечного трансплантата. Иммуносупрессия при трансплантации сообщалась в Сети по закупке и трансплантации органов.
Рисунок 4. Применение ингибитора кальциневрина у реципиентов кишечного трансплантата. Иммуносупрессия при трансплантации сообщалась в Сети по закупке и трансплантации органов.
2. Оценка аллотрансплантата. Не существует простых лабораторных инструментов, позволяющих оценить состояние кишечного аллотрансплантата. «Золотым стандартом» диагностики отторжения кишечного аллотрансплантата является последовательное эндоскопическое наблюдение и биопсия через илеостому аллотрансплантата. Клинические признаки и симптомы отторжения или инфицирования аллотрансплантата могут накладываться друг на друга и имитировать друг друга, вызывая либо быструю диарею, либо полную непроходимость кишечника с синдромами псевдообструкции, либо ЖКК. Любые изменения клинического статуса должны требовать тщательной оценки отторжения с помощью эндоскопической биопсии и оценки оппортунистической инфекции, мальабсорбции и др. энтеральных инфекций.
Диагноз острого отторжения основан на выявлении разрушения эпителиоцитов крипт вследствие апоптоза в сочетании со смешанным лимфоцитарным инфильтратом. Эти гист. данные могут коррелировать или не коррелировать с эндоскопическими признаками повреждения, которое варьируется от диффузной эритемы и рыхлости до язв и в случаях сильного отторжения — отслоения слизистой оболочки кишечника. Хроническое отторжение аллотрансплантата м.б. диагностировано только при полнослойном исследовании кишечника, выявляющем типичную васкулопатию, которая может привести к прогрессирующей ишемии аллотрансплантата.
3. Отторжение и болезнь «трансплантат против хозяина». Частота острого отторжения кишечного аллотрансплантата значительно выше, чем у любого др. органа, в пределах 80-90%, а тяжелое отторжение, требующее применения ЛП антилимфоцитарных АТл, может достигать 30%. Тройные лекарственные схемы и использование моноклональных АТл — ингибиторов IL-2 — привели к значительному снижению частоты отторжения; тем не менее объем иммуносупрессивной терапии был несовместим с улучшением долгосрочной выживаемости пациентов и трансплантата. Частота отторжения 40% достижима при использовании антилимфоцитарного глобулина. Эти протоколы индуцируют разл. степени надлежащей толерантности, что в конечном итоге может позволить минимизировать иммуносупрессию, тем самым снижая риск токсичности ЛП и инфекции.
Сосудистое отторжение было редким явлением, и хроническое отторжение наблюдалось в ~15% случаев.
Болезнь «трансплантат против хозяина» встречается нечасто, но потенциально опасна для жизни; смертность >80%, и большинство реципиентов умирают от инфекционных осложнений из-за недостаточности костного мозга. Частота встречаемости при трансплантации кишечника составляет 5-6%. Несмотря на отсутствие стандартного лечения, ранняя диагностика, профилактика инфекции и как можно более раннее начало лечения могут улучшить результаты.
4. Инфекции. Инфекционные осложнения являются наиболее значимой причиной заболеваемости и смертности после трансплантации кишечника. Наиболее распространенные инфекции (бактериальные, грибковые, полимикробные) возникают в результате постоянной необходимости в венозном катетере в течение 1 года после трансплантации. Инфекции, возникающие в результате применения иммуносупрессивных ЛП, связаны с ЦМВ (22% случаев), инфекциями, вызванными ВЭБ (21% случаев), и аденовирусным энтеритом (40% случаев). Несмотря на улучшение мониторинга и профилактических мер, ЦМВ остается наиболее распространенной вирусной инфекцией после трансплантации кишечника. ЦМВ м.б. приобретен в результате переливания крови, реактивации эндогенных вирусов или из донорского аллотрансплантата.
Реципиенты с самым высоким риском заражения ЦМВ — иммунологически наивные и получающие аллотрансплантат от серопозитивного донора. Обычно используются две стратегии профилактики ЦМВ: универсальная профилактика и превентивная терапия. Консенсусные рекомендации предлагают профилактическое лечение для пациентов высокого риска (донор+/реципиент-). Предпочтительными ЛП для профилактики ЦМВ являются ганцикловир и валганцикловир внутрь.
Пациенты с самым высоким риском заражения ВЭБ — те, кто серонегативен во время трансплантации, и те, кто нуждается в высокодозной иммуносупрессивной терапии для поддержания своего трансплантата. ВЭБ-инфекция варьирует от бессимптомной виремии до посттрансплантационного лимфопролиферативного расстройства. Частота посттрансплантационного лимфопролиферативного расстройства, связанного с ВЭБ, наиболее высока у пациентов, получающих кишечные аллотрансплантаты, по сравнению с трансплантатами печени, сердца или почек. У детей чаще встречается посттрансплантационное лимфопролиферативное расстройство по сравнению со взрослыми и, скорее всего, чаще ВЭБ + посттрансплантационное лимфопролиферативное расстройство.
Ранняя диагностика и профилактика посттрансплантационного лимфопролиферативного расстройства важна, основой терапии является снижение иммуносупрессии, хотя некоторые пациенты нуждаются в XT. Использование анти-В-клеточных моноклональных АТл, таких как АТл к CD20 (ритуксимаб), при посттрансплантационном лимфопролиферативном расстройстве было успешным, как отмечалось в единичных сообщениях. Успешное лечение этих вирусных инфекций достигается путем раннего выявления и превентивной терапии как ЦМВ, так и ВЭБ до развития серьезной опасной для жизни инфекции. Этот подход улучшил исходы для ЦМВ, исключив смертность в детской популяции пациентов.
5. Результаты. Трансплантация кишечника является стандартом лечения детей с кишечной недостаточностью, которые имеют значительные осложнения полного парентерального питания и больше не могут переносить такую терапию. В данных Сети по закупке и трансплантации органов*/научного реестра реципиентов трансплантата** в годовом отчете за 2015 г. зафиксировано значительное улучшение в краткосрочной и долгосрочной выживаемости при трансплантациях, происходящих в основном за последние 10 лет; частота неудач при изолированной кишечной трансплантации от умерших доноров в 2013-2014 гг. составила 24,5% за 1 год, 42,4% за 3 года для трансплантатов в 2011-2012 гг. и 54% за 5 лет для трансплантатов в 2009-2010 гг. (рис. 5).
Рисунок 5. Недостаточность трансплантата у реципиентов трансплантата кишечника без печени. Все реципиенты кишечника от умерших доноров, включая мультиорганные трансплантаты. Пациенты наблюдаются до самого раннего момента ретрансплантации, отказа трансплантата, смерти или 31 декабря 2016 г. Оценки, рассчитанные с помощью моделей пропорциональных рисков Кокса (Сох), с поправкой на возраст, пол и расу.
Для реципиентов печени и кишечника за тот же период времени частота неудач при трансплантации составила 27% в 1 год, 33,3% за 3 года, 48,7% за 5 лет и 51% за 10 лет для трансплантатов 2003-2004 гг. (рис. 6). Есть надежда, что при стратегиях минимизации, используемых в настоящее время, долгосрочная выживаемость выйдет на плато, как происходит при трансплантации др. органов; реабилитация и исследования качества жизни показали, что >80% выживших достигают полной независимости от полного парентерального питания и ведут активную жизнь. Следовательно, произошли изменения в усилиях по улучшению долгосрочных результатов и качества жизни.
Рисунок 6. Недостаточность у реципиентов трансплантата кишечника и печени. Все реципиенты кишечника от умерших доноров, включая мультиорганные трансплантаты. Пациенты наблюдаются до самого раннего момента ретрансплантации, отказа трансплантата, смерти или 31 декабря 2016 г. Оценки, рассчитанные с помощью моделей пропорциональных рисков Кокса, с поправкой на возраст, пол и расу.
