а) Этиология и патогенез. Неонатальная болезнь Грейвса обусловлена трансплацентарной передачей плоду стимулирующих АТл-рТТГ от матери с болезнью Грейвса — активной/в стадии ремиссии/в анамнезе (после радиойодабляции/тиреоидэктомии).
Иногда в анамнезе матери также имеется хронический лимфоцитарный тиреоидит с гипотиреозом. Высокие уровни стимулирующих АТл-рТТГ обычно приводят к классическому неонатальному гипертиреозу, но, если мать получала антитиреоидную терапию, заболевание может проявиться только через 3-7 дней после рождения, когда ЛП выведутся из организма ребенка.
Если одновременно присутствуют и блокирующие АТл-рТТГ, проявления гипертиреоза могут задержаться на несколько недель/может развиться неонатальный гипотиреоз.
Неонатальный гипертиреоз развивается у ~2% младенцев, матери которых имеют в анамнезе болезнь Грейвса. Тахикардия, наличие зоба у плода позволяют предположить диагноз, поэтому беременным с неконтролируемым гипертиреозом, особенно в III триместре, рекомендуется тщательный ультразвуковой контроль.
Повышенные титры стимулирующих АТл-рТТГ в сыворотке крови (более чем в три раза выше верхней границы нормы)/данные анамнеза (дисфункции ЩЖ у предыдущего ребенка в период новорожденности) увеличивают вероятность неонатальной болезни Грейвса.
Неонатальная болезнь Грейвса обычно разрешается самостоятельно в течение 6-12 нед, но м.б. дольше, в зависимости от титра и скорости клиренса стимулирующих АТл-рТТГ (и блокирующих АТл-рТТГ при их наличии). В редких случаях классическая неонатальная болезнь Грейвса не проходит, сохраняется в течение нескольких лет/дольше. У таких детей наблюдается отягощенный по болезни Грейвса семейный анамнез, а передача стимулирующих АТл-рТТГ от матери ускоряет начало автономной болезни Грейвса.
б) Клинические проявления. Многие дети с неонатальной болезнью Грейвса рождаются недоношенными, со ЗВУР. У большинства имеется зоб; при его больших размерах возможно сдавление трахеи. Характерны: НМТ при рождении, глазные симптомы (гневный взгляд, периорбитальный отек, ретракция век), гипертермия, раздражительность, диарея, трудности с кормлением, недостаточные прибавки МТ, тахикардия, гипертония.
М.б. гепатомегалия, спленомегалия, холестаз, желтуха, тромбоцитопения, повышенная вязкость крови (рис. ниже). Лабораторно: ↓ ТТГ при повышенном содержании Т4, свободных Т4 и Т3 в сыворотке. Уровень стимулирующих АТл-рТТГ при рождении повышен и снижается в течение 3 мес жизни. В отсутствие немедленной диагностики и лечения возможна СН, риск гибели ребенка. Необратимыми последствиями гипертиреоза м.б. краниосиностоз, задержка развития.
Мальчики-близнецы с неонатальным гипертиреозом, подтвержденным лабораторными исследованиями. Клинические проявления включают отсутствие подкожно-жировой клетчатки (из-за повышенного катаболизма) и тревожный взгляд широко раскрытых глаз. Первоначальный диагноз болезни Грейвса оказался ошибочным; их мать не страдала болезнью Грейвса, а гипертиреоз у детей был не транзиторным, а постоянным. В 8-летнем возрасте мальчикам проведено лечение радиоактивным йодом. В настоящее время считается, что причиной неонатального постоянного гипертиреоза была конститутивная активация рецептора тиреотропного гормона
в) Лечение. При появлении симптомов лечение — немедленное, для профилактики ранних, отдаленных осложнений: метимазол (0,5-1,0 мг/кг 2 р/сут) и неселективный β-адреноблокатор (пропранолол) с целью снижения гиперактивности симпатической НС (внутрь или в/в). В упорных случаях можно добавить р-р йода + [калия йодида + глицерола] («Люголя»)/калия йодида (1-2 кап 1 р/сут).
Первая доза йодида должна быть введена по крайней мере через 1 ч после приема первой дозы антитиреоидных ЛП для предотвращения использования йодида с целью дальнейшего синтеза гормонов ЩЖ. Парентеральная инфузионная терапия, ГКС — при тяжелом тиреотоксикозе. При СН показан дигоксин. Как только уровни гормонов ЩЖ в сыворотке начнут уменьшаться, для поддержания эутиреоза следует постепенно снижать дозы антитиреоидных ЛП. Иногда для обеспечения эутиреоза может потребоваться метод «блокируй и замещай», включающий одновременную терапию антитиреоидными ЛП и гормонами ЩЖ.
Большинство случаев неонатальной болезни Грейвса разрешаются к 3-му месяцу жизни, иногда могут длиться дольше. Часто имеется отягощенный по гипертиреозу семейный анамнез. Неонатальный гипертиреоз без признаков аутоиммунного заболевания у матери/ребенка м.б. вызван конститутивной активацией рТТГ вследствие его генной мутации. Заболевание может наследоваться по АуД типу/возникать спорадически.
Сообщалось о неонатальном гипертиреозе у пациентов с синдромом Мак-Кьюна-Олбрайта, вызванном активирующей мутацией гена α-субъединицы G-белка. В подобных случаях гипертиреоз рецидивирует после прекращения приема антитиреоидных ЛП; необходима радиойодтерапия/хирургическое лечение.
г) Прогноз. В отсутствие своевременного лечения происходит ускоренное созревание костной ткани, развиваются микроцефалия, когнитивные нарушения. У большинства младенцев с неонатальной болезнью Грейвса, получивших соответствующее лечение, интеллектуальное развитие нормальное, хотя в некоторых случаях возможны нейрокогнитивные нарушения вследствие в/утробного гипертиреоза.
Следует тщательно следить за интеллектуальным развитием детей с врожденным гипертиреозом. У некоторых младенцев в/утробный гипертиреоз, по-видимому, подавляет механизмы обратной связи между гипоталамо-гипофизарной системой и ЩЖ → транзиторный/постоянный центральный гипотиреоз, требующий заместительной терапии гормонами ЩЖ.
1. Резистентность к тиреоидным гормонам. АуД-заболевание, вызванное мутациями в гене β-изоформы рецептора тиреоидного гормона. Поскольку этот рецептор опосредует нормальную обратную связь гормонов ЩЖ с гипоталамусом и гипофизом, пациенты имеют повышенные уровни Т4 и Т3 с несоответствующим нормальным/повышенным содержанием ТТГ в сыворотке. В большинстве случаев имеется зоб, варьируют симптомы дисфункции ЩЖ.
Возможны клинические признаки гипотиреоза: задержка развития, роста, замедленное созревание скелета; гипертиреоза: тахикардия, гиперрефлексия. У больных детей чаще, чем у сверстников, наблюдается неспособность к обучению, СДВГ. Клинические симптомы, зоб, повышенный уровень гормонов ЩЖ м.б. ошибочно приняты за болезнь Грейвса, но нормальный/повы-шенный (а не подавленный) уровень ТТГ свидетельствует о резистентности к тиреоидным гормонам.
Это состояние необходимо отличать от ТТГ-секретирующей опухоли гипофиза, не имеющей наследственного характера и сопровождающейся повышением в сыворотке концентрации а-субъединицы ТТГ. О резистентности к гормонам ЩЖ следует подумать в случае обнаружения повышенного уровня Т4 при скрининге новорожденных.
У пациентов с резистентностью к гормонам ЩЖ было идентифицировано >100 различных мутаций β-изоформы рецептора тиреоидного гормона со слабой корреляцией между генотипом и фенотипом даже среди членов одной семьи. Почти все мутации имеют доминантно-негативный характер, при котором аномальный рецепторный белок препятствует функции рецептора, кодируемого нормальным аллелем гена, что приводит к заболеванию даже у гетерозигот.
У лиц, имеющих два мутантных аллеля, резистентность выражена особенно сильно. Сообщалось об очень редкой АуР форме заболевания у людей, гомозиготных по делеции гена β-изоформы рецептора тиреоидного гормона.
В отсутствие задержки роста и созревания скелета лечение не требуется. У некоторых пациентов успешны методы терапии левотироксином натрия («Левотироксином».), трийодтироуксусной кислотой. Симптомы гипертиреоза поддаются лечению β-адреноблокаторами, антитиреиодная/радиойодтерапия не показаны, т. к. повышают уровень ТТГ и степень зоба.
Известно, что имеется резистентность к гормонам ЩЖ вследствие мутаций гена β-изоформы рецептора тиреоидного гормона. Недавно выявлены пациенты с мутациями в гене α-изоформы рецептора тиреоидного гормона. Эти мутации также являются доминантно-рецессивными и вызывают заболевание у гетерозиготных носителей. Клинические симптомы первичного гипотиреоза включают дисплазию скелета с низким ростом, макроцефалией, задержку развития, запоры, брадикардию и макроцитарную анемию.
Исследование функции ЩЖ выявляет незначительные отклонения от нормы: снижен/чуть ниже нормы уровень Т4, повышен/чуть выше нормы Т3 (с повышенным соотношением Т3/Т4), ТТГ в норме, в ряде случаев м.б. изолированное снижение реверсивного Т3. Лечение такого состояния не разработано.
Видео гормоны щитовидной железы в норме и при болезни
