а) Эпидемиология. Болезнь Грейвса встречается у 0,02% детей (1:5000), является распространенной причиной детского гипертиреоза. Дети <15 лет — 5% от общего числа пациентов с гипертиреозом. Максимальной частоты болезнь Грейвса у детей достигает в возрасте 11-15 лет; Д:М = 5:1. Редко болезнь Грейвса обнаруживается в возрасте от 6 нед до 2 лет у детей от матерей, не имеющих гипертиреоза в анамнезе.
В семейном анамнезе пациентов имеется аутоиммунное заболевание ЩЖ.
б) Этиология. При болезни Грейвса обнаруживают увеличение тимуса, спленомегалию, лимфаденопатию, периферический лимфоцитоз, инфильтрацию ЩЖ, ретроорбитальных тканей лимфоцитами и плазматическими кл. В густых лимфоидных скоплениях ЩЖ преобладают Т-хелперы (CD4+), в местах с меньшей плотностью клеток — цитотоксические Т-кл. (CD8+). Процент активированных В-лимфоцитов в ЩЖ выше, чем в периферической крови. Предположительно, недостаточность Т-супрессоров обеспечивает экспрессию Т-хелперов (сенсибилизированных рецепторов к ТТГ) и взаимодействие их с В-кл.
Последние дифференцируются в плазматические кл., которые продуцируют стимулирующие АТл-рТТГ. АТл-рТТГ связываются с рТТГ и стимулируют выработку циклического АМФ, приводя к гиперплазии ЩЖ, нерегулируемому синтезу тиреоидных гормонов. У некоторых пациентов с болезнью Грейвса вырабатываются блокирующие АТл-рТТГ, связывающиеся с рТТГ, но не активирующие его. Клиническое течение заболевания определяется соотношением между стимулирующими и блокирующими АТл.
Офтальмопатия, появляющаяся при болезни Грейвса, вызвана АТл к АГн, общим как для тиреоидной, так и для ретроорбитальной тканей. РТТГ определяется в ретро-орбитальных адипоцитах и может представлять собой мишень для АТл. АТл-рТТГ связываются с рецепторами на экстраокулярных мышцах, орбитальных фибробластах и стимулируют синтез гликозаминогликанов и цитокинов. Офтальмопатию обнаруживают у 50-75% детей с болезнью Грейвса, которая протекает в более легкой форме, чем у взрослых.
У лиц белой расы болезнь Грейвса ассоциируется с носительством HLA-B8 и -DR3; у носителей HLA-DR3 относительный риск болезни Грейвса повышен в семь раз. Болезнь Грейвса может сочетаться с др. HLA-DR3-ассоциированными нарушениями: болезнью Аддисона, СД 1-го типа, тяжелой миастенией, целиакией (табл. 2). СКВ, РА, витилиго, ИТП, пернициозная анемия наблюдались у детей с болезнью Грейвса. В семейном анамнезе таких отмечается аутоиммунный тиреоидит. У японцев болезнь Грейвса сочетается с гаплотипами HLA-DRB1*0405 и HLA-DQB1*0401.
В китайской популяции повышенный риск заболевания ассоциируется с локусами RNASET2-FGFR1OP-CCR6 на 6q27 и межгенной областью на 4р14. Полиморфизмы в гене TSHR и многочисленных иммуномодулирующих генах, включая FOXP3, IL2RA, CD40, CTLA4, PTPN22 и FCRL3, сопряжены с повышенной предрасположенностью к болезни Грейвса.
в) Клинические проявления. Клиническое течение болезни Грейвса варьирует: детям требуется больше времени для ремиссии заболевания, чем взрослым. Поскольку симптомы развиваются постепенно, интервал между началом заболевания и его диагностикой составляет обычно 6-12 мес и у детей препуберататного возраста может быть большим, чем у подростков.
Многие признаки и симптомы болезни Грейвса у детей схожи с таковыми у взрослых (рис. 1 и табл. 3). Самые ранние признаки и наиболее значимые особенности заболевания у детей м.б. связаны с ростом и затрагивать нейропсихическую систему. Дрожь, головные боли, расстройства настроения, изменчивость поведения, проблемы со сном, рассеянность, гиперактивность, ухудшение школьной успеваемости — все это типичные признаки у детей, поэтому многих детей с гипертиреозом направляют на обследование по поводу СДВГ.
Рисунок 1. 15-летняя девочка с классической болезнью Грейвса. Клинические особенности включают зоб и экзофтальм. Пациентке было назначено лечение антитиреоидными препаратами, на которое отмечался хороший ответ
У пациентов с гипертиреозом обычно наблюдается ускорение роста и созревания скелета. Влияние на рост м.б. еще более значительным у детей раннего возраста. На фоне лечения антитиреоидными ЛП скорость роста, костный возраст возвращаются к норме. Аппетит м.б. повышен, но дети не прибавляют в весе/худеют, чему могут способствовать полиурия, учащение стула (не обязательно выраженная диарея). В связи с повышенным риском сопутствующих аутоиммунных расстройств при таких симптомах следует рассмотреть вопрос об исключении СД 1-го типа, целиакии, ВЗК.
Судя по всему, гипертиреоз не влияет на начало полового созревания, однако у девочек с менархе может развиться вторичная аменорея. Гипертиреоз также сопряжен с повышенной ароматизацией андрогенов в эстрогены, однако гинекомастии у мальчиков не наблюдается.
У большинства детей с болезнью Грейвса имеется диффузный зоб, часто с гладкой поверхностью, без узлов. Размер ЩЖ варьирует, при значимом увеличении при аускультации над ее поверхностью может выслушиваться шум — при экзофтальме он легкой степени. Офтальмопатия может вызывать боль, покраснение век, отек конъюнктивы, снижение функции внешних глазных мышц, остроты зрения (вовлечение роговицы/зрительного нерва) (табл. 4). У детей с тиреотоксикозом и диффузным зобом выявление симптомов офтальмопатии при физикальном обследовании с высокой степенью вероятности указывает на диагноз болезни Грейвса.
Пристальный взгляд и отставание верхнего века при движении глазного яблока книзу — частые признаки повышенной симпатической активности — м.б. при тиреотоксикозе любой этиологии, не только связанной с болезнью Грейвса (рис. 2). Глазные симптомы у детей с болезнью Грейвса выражены меньше, чем у взрослых, улучшаются по мере восстановления эутиреоза.
Рисунок 2. Ретракция верхних век при исходном взгляде (симптом Дальримпля)
При гипертиреозе повышен минутный объем крови. Часто — тахикардия, учащенное сердцебиение, увеличение систолического и пульсового АД; увеличение сердца, СН — редкие осложнения.
Кожа гладкая, розовая, горячая, избыточно влажная. Редко — витилиго/псориаз. Дермопатия Грейвса у детей редка, хорошо поддается лечению ГКС. Часто отмечается проксимальная мышечная слабость. Гормоны ЩЖ стимулируют костную резорбцию, приводя к снижению костной плотности, повышенному риску переломов у пациентов с хроническим гипертиреозом. В ходе лечения плотность костной ткани восстанавливается.
Тиреотоксический криз — редкая форма гипертиреоза, проявляющаяся тяжелыми биохимическими нарушениями, гипертермией, тахикардией, возбуждением, СН (табл. 5). Стремительное прогрессирование симптомов может привести к делирию, коме, смерти. Провоцирующие факторы: травма, инфекция, радиойодтерапия/хирургическое вмешательство.
г) Лабораторные признаки. При болезни Грейвса уровни сывороточного ТТГ снижены, свободных Т4 и Т3 — повышены. У пациентов с недавно диагностированной болезнью Грейвса — ↑ титры АТл-рТТГ. АТл-рТТГ измеряют одним из двух методов: первый — функциональный — выделение Ig, стимулирующего ЩЖ, — измеряет наличие АТл, способных стимулировать опосредованное рТТГ образование циклического АМФ (стимулирующие АТл-рТТГ); второй — выделение Ig, ингибирующего связывание ТТГ, — измеряет связывание АТл с рТТГ вне зависимости от их функциональной активности. У пациентов с тиреотоксикозом оба анализа высокоинформативны в отношении болезни Грейвса (Ч/С 96-97/99%).
Внимание! При затруднении диагностики по анамнезу использовать физикальное обследование, лабораторную диагностику, определение поглощения радиоактивного йода. Поглощение радиоактивного йода (обычно определяется через 4 и 24 ч после введения изотопа) повышено при болезни Грейвса и снижено при др. формах тиреотоксикоза: тиреоидите/приеме ЛП (гормонов ЩЖ). По данным сцинтиграфии, болезнь Грейвса характеризуется повышенным диффузным накоплением 131I, а гиперфункционирующие узлы — повышенным очаговым.
д) Дифференциальная диагностика. Диагноз тиреотоксикоза просто подтвердить: достаточно обнаружить повышенные уровни сывороточных общих/свободных Т4 и Т3 при сниженной концентрации ТТГ (см. табл. 1). Сочетание диффузного зоба и продолжительного тиреотоксикоза (>8 нед) часто обусловлено болезнью Грейвса, при этом наличие АТл-рТТГ в сыворотке крови, характерные изменения глаз/кожи позволяют установить диагноз.
В случаях тиреотоксикоза неясной этиологии можно использовать поглощение 131I для дифференцировки гипертиреоза (дающего повышенное поглощение йода) от др. причин тиреотоксикоза, что позволит оценить целесообразность назначения антитиреоидных ЛП. При обнаружении пальпируемого узла ЩЖ следует выполнить сцинтиграфию с 131I, чтобы выяснить, имеется ли его гиперфункция. У некоторых детей с токсическим многоузловым зобом м.б. активирующая мутация гена рТТГ/синдром Мак-Кьюна-Олбрайта. Признаки преждевременного полового созревания, полиоссальной формы фиброзной дисплазии/пятна цвета кофе с молоком увеличивают вероятность синдрома Мак-Кьюна-Олбрайта.
У пациентов с резистентностью к гормонам ЩЖ (см. ниже) уровни свободных Т4 и Т3 повышены, а концентрация ТТГ неадекватно этому повышена/нормальная. Данное состояние следует дифференцировать от опухолей гипофиза, секретирующих ТТГ, при которых наблюдается повышение сывороточного уровня α-субъединицы, общей для ТТГ, ЛГ, ФСГ, ХГЧ. Др. возможные причины повышения содержания Т4 в сыворотке встречаются редко, но м.б. причиной ошибочного диагноза. У лиц с ↑ уровнем тироксин-связывающего глобулина/семейной дисальбуминемической гипертироксинемией содержание в сыворотке общего Т4 повышено, свободных Т4 и ТТГ нормально, что свидетельствует об эутиреозе.
Редкие больные с мутациями в гене SLC16A2 (кодирующем переносчик тиреоидных гормонов МСТ8)/гене, кодирующем а-рецептор тиреоидных гормонов, могут иметь высокий уровень Т3, неадекватно нормальный/высокий уровень ТТГ и низкие/низ-ко-нормальные концентрации Т4 в сыворотке крови.
Если тиреотоксикоз вызван приемом ЛП (гормонов ЩЖ) (искусственный тиреотоксикоз), уровни свободного Т4 и ТТГ такие же, как при болезни Грейвса, но, в отличие от нее, ЩЖ не увеличена, а содержание тиреоглобулина в сыворотке и поглощение 131I снижены.
е) Лечение:
1. Антитиреоидные лекарственные препараты. Большинство детских эндокринологов рекомендуют начинать терапию болезни Грейвса с антитиреоидных ЛП, а не абляции 131I (хотя она получает все большее распространение в качестве начального лечения у детей >10 лет)/субтотальной тиреоидэктомии. Каждый вариант лечения имеет свои преимущества и недостатки (табл. 6). Метимазол (В РФ: тиамазол) — ЛП первой линии для лечения детей с болезнью Грейвса — блокирует органификацию йодида, необходимого для синтеза гормонов ЩЖ. Метимазол имеет длительный период полувыведения из сыворотки (6-8 ч), что позволяет принимать его 1-2 р/сут.
Пропилтиоурацил — антитиреоидный ЛП, сходный с метимазолом по эффективности, но из-за способности вызывать печеночную недостаточность его использование не рекомендовано у детей.
При приеме антитиреоидных ЛП возможны побочные реакции. Большинство из них легкие, но встречаются и представляющие опасность для жизни. Незначительные побочные эффекты у 10-20% пациентов, серьезные — у 2-5%. Побочные эффекты чаще возникают в первые 3 мес терапии, но возможны на любом этапе лечения. Часто: преходящая крапивница, поддающаяся лечению антигистаминными ЛП/регрессирующая после короткого периода прекращения приема антитиреоидных средств с последующим возобновлением. Агранулоцитоз (0,1-0,5%) — тяжелая побочная реакция, приводящая к развитию опасных для жизни инфекций. Пациентам, принимающим метимазол, при появлении лихорадки, фарингита, язв во рту следует прекратить его прием, проверить лейкоцитарную формулу.
С др. стороны, транзиторная бессимптомная гранулоцитопения (<2000/мм3) часто наблюдается при болезни Грейвса и не служит предвестником агранулоцитоза/поводом для прекращения лечения. Др. тяжелые реакции: гепатит (0,2-1,0%), синдром волчаночного полиартрита, гломерулонефрит, васкулит с положительными антинейтрофильными цитоплазматическими АТл. Сообщалось о тяжелых заболеваниях печени, связанных с приемом пропилтиоурацила, включая печеночную недостаточность, требующую трансплантации. Частая реакция со стороны печени на фоне приема метимазрла — холестатическая желтуха, обратимая после отмены ЛП.
Серьезные побочные эффекты антитиреоидных ЛС — показание для терапии 131I или тиреоидэктомии. В редких случаях тяжелого гипертиреоза, когда метимазол не показан, перед радикальной терапией проводят короткий курс пропилтиоурацилом для восстановления эутиреоза. Сообщалось о связи метимазола, пропилтиоурацила с врожденными пороками развития у младенцев, матери которых принимали эти ЛП во время беременности. Метимазол может приводить к аплазии кожи, омфалоцеле, атрезии хоан, порокам развития МВП. Пропилтиоурацил — к порокам развития головы, шеи, МВП.
Начальная доза метимазола — 0,5-1,0 мг/кг/сут (максСД 40 мг) 1 или 2 р/сут. В раннем возрасте лечение следует начинать с меньших доз. Необходимо тщательное наблюдение за ходом лечения. Повышение уровня сывороточного ТТГ указывает на передозировку, требует снижения дозы. Клинический ответ — через 3-4 нед. Адекватный биохимический контроль — в течение 3-4 мес, после чего дозу снижают до минимальной, необходимой для поддержания эутиреоидного состояния.
Большинство исследований сообщают о ремиссии у 25% детей, получающих антитиреоидные ЛП >2 лет. Некоторые исследования показывают, что более длительное лечение сопровождается увеличением частоты ремиссии на 30-50% после 4-10 лет терапии. Рецидивы возникают в течение 6-12 мес после прекращения приема ЛП. В случае рецидива возможно возобновление антитиреоидной терапии, радикальное лечение с помощью 131I или тиреоидэктомии. Считается, что ранняя ремиссия ассоциирована с подростковым возрастом, мужским полом, более высоким ИМТ, небольшим зобом и умеренным повышением уровня Т3 (в крупных исследованиях не доказано, т.к. АТл-рТТГ у детей с болезнью Грейвса, как правило, сохраняются в течение более длительного времени, чем у взрослых).
Гормоны ЩЖ усиливают действие катехоламинов, вызывая тахикардию, тремор, повышенное потоотделение, симптом Грефе, гневный взгляд. Для контроля сердечно-сосудистых симптомов назначают β-адреноблокаторы (пропранолол/атенолол). Но они не влияют на функцию ЩЖ и экзофтальм. В табл. 7 перечислены дополнительные методы лечения тиреотоксического криза.
2. Радикальная терапия. При невозможности соблюдать режим медикаментозного лечения, серьезных побочных эффектах антитиреоидных ЛС, отсутствии ремиссии на фоне адекватной терапии/в случае предпочтения пациентом радикального лечения показаны абляция 131I или тиреоидэктомия.
Радиойодтерапия — эффективное средство лечения болезни Грейвса у детей. У пациентов с тяжелым тиреотоксикозом перед абляцией 131I следует восстановить эутиреоз с помощью метимазола, чтобы истощить запасы пресинтезированных гормонов, снизить риск обострения тиреотоксикоза вследствие радиационного тиреоидита. Необходимо прекратить прием антитиреоидных ЛП за 3-5 дней до введения 131I для профилактики подавления его поглощения. Цель радиойодтерапии — введение достаточной дозы 131I для обеспечения полной абляции ткани ЩЖ.
Многие медицинские центры измеряют поглощение 131I перед лечением для расчета количества 131I, обеспечивающего поглощенную дозу >150 мкКи/г ткани ЩЖ (на основе массы ЩЖ, определенной по результатам клинического обследования/УЗИ).
В качестве альтернативы может быть предложена эмпирическая, фиксированная доза 10-15 мКи 131I. Теоретическое преимущество расчетных доз — возможность определить наименьшее количество вводимого 131I, обеспечивающее достижение терапевтической цели для каждого пациента. Такое преимущество особенно важно для маленьких детей, т.к. доза, поглощенная костным мозгом и другими здоровыми тканями, обратно пропорциональна размеру тела.
Основываясь на данной концепции, теоретическом моделировании радиационного воздействия, терапия 131I у детей <5 лет не показана, у детей 5-10 лет использование возможно, если вводимая доза <10 мКи. Как и др. методы лечения болезни Грейвса, абляция 131I имеет низкую частоту неудач (5-20%), пациентам со стойким гипертиреозом в течение >6 мес после первой терапии 131I возможно повторное его введение.
Тиреоидэктомия — безопасная процедура при ее выполнении опытным хирургом. Операции на ЩЖ должно предшествовать достижение эутиреоза с помощью антитиреиодной терапии в течение 2-3 мес. Насыщенный раствор калия йодида (1-3 капли 2-3 р/сут) за 7-14 сут до операции для уменьшения кровоснабжения ЩЖ. Осложнения хирургического лечения — редко (определяющее значение имеет опыт, квалификация хирурга): гипопаратиреоз (транзиторный/постоянный), паралич голосовых связок. Объем вмешательства — тотальная/почти тотальная тиреоидэктомия, субтотальная резекция не показана. Частота рецидивов низкая. В послеоперационном периоде развивается гипотиреоз.
Офтальмопатия Грейвса исчезает постепенно, независимо от гипертиреоза, поддержание стойкого эутиреоза облегчает контроль состояния глазной орбиты. Высокие дозы ГКС, лучевая терапия орбит/их хирургическая декомпрессия показаны при офтальмопатии тяжелой степени. Тепротумумаб (человеческие моноклональные АТл против рецептора инсулиноподобного фактора роста 1 — IGF-1R) показан при офтальмопатии взрослых. Необходим отказ от курения (фактор риска офтальмопатии) для профилактики прогрессирования заболевания.
Видео гормоны щитовидной железы в норме и при болезни
