а) Эпидемиология. Карцинома ЩЖ у детей встречается редко. Заболеваемость у детей <15 лет 4-5:100 000 в год, увеличивается с возрастом, достигает пика у подростков. Девочки болеют чаще мальчиков. Рак ЩЖ у детей характеризуется значительно более высокой частотой метастазирования и рецидивов, чем у взрослых. Несмотря на то, что на момент обнаружения рака ЩЖ уже часто имеются метастазы, течение заболевания обычно медленное, при адекватном лечении исход у большинства пациентов благоприятный.
б) Патогенез. В подавляющем большинстве случаев, независимо от возраста, дифференцированный рак ЩЖ происходит из фолликулярных кл. В США наиболее распространена папиллярная карцинома (85-90%). Рак ЩЖ у детей и взрослых имеет сходные гистологические признаки, но наблюдаются генетические отличия. Примерно у 70% взрослых с папиллярным раком ЩЖ обнаруживают патогенные соматические мутации в BRAF/RAS, у детей подобные мутации редки.
У детей часты транслокации RET-РТС, приводящие к появлению химерных белков, которые содержат тирозинкиназные домены RET, слитые с регуляторными последовательностями повсеместно экспрессируемых генов (H1, ELE1). Вторым по распространенности типом (после папиллярного) рака ЩЖ является фолликулярная карцинома (10%). Медуллярная карцинома (2%), апластические ЗНО ЩЖ встречаются относительно редко. Только ЗНО ЩЖ фолликулярно-клеточного происхождения (папиллярная и фолликулярная карциномы) отвечают на адъювантную терапию с применением 131I и подавлением ТТГ.
До 10% случаев фолликулярно-клеточных ЗНО — семейные, обычно наследуются по АуД-типу. Наследственные синдромы, ассоциированные с повышенным риском возникновения новообразований ЩЖ — синдромы множественной гамартомы, семейный аденоматозный полипоз (мутации гена АРС), неоплазии (Каудена, Баннаяна-Райли-Рувалькаба и Протея; мутации гена PTEN), характеризующиеся макроцефалией, поражением слизистых, кожи (фибромы), раком груди, опухолями эндометрия. Причина новообразований ЩЖ у детей — герминативные мутации в DICER1.
Обследование ребенка с узлом ЩЖ должно включать сбор анамнеза, в т.ч. семейного, для выявления признаков этих синдромов.
ЩЖ детей крайне чувствительна к воздействию внешней радиации, особенно в раннем возрасте. Вероятно, нижней пороговой дозы не существует, однако лучевая нагрузка в 1 Гр приводит к увеличению относительного риска рака ЩЖ в 7,7 раза. В прошлом 80% случаев рака ЩЖ у детей возникали после лучевой терапии шеи и прилегающих к ней областей по поводу увеличения тимуса, гипертрофии миндалин и аденоидов, гемангиом, невусов, экземы, опоясывающего лишая, шейного лимфаденита.
В последующем от лучевой терапии доброкачественных состояний отказались, но облучение все чаще становится причиной возникновения рака и узлов ЩЖ ввиду увеличения продолжительности жизни детей, которым проводилась лучевая терапия области шеи в связи с неопластическими заболеваниями. Факторами, повышающими риск развития рака ЩЖ у облученных, м.б. повышенная доза облучения, более молодой возраст на момент лечения, женский пол. Относительный риск развития рака ЩЖ максимален при применении доз облучения 5-30 Гр; при использовании более высоких доз подобный риск снижается, но не исчезает. Данные о долгосрочном риске развития рака немногочисленны.
Известно, что у детей, получивших лучевую терапию и химиотерапию в связи с болезнью Ходжкина, лейкемией, трансплантацией костного мозга, опухолями головного мозга, др. ЗНО головы, шеи, в 15-50% случаев наблюдаются повышенные уровни ТТГ в течение 1-го года терапии, у 5-20% развивается гипотиреоз в течение следующих 5-7 лет. По данным наиболее крупных наблюдений, распространенность доброкачественных узлов ЩЖ у детей, получивших лучевую терапию, составляет 10-30%. Частота рака ЩЖ начинает возрастать в течение 3-5 лет после облучения и достигает максимума в возрасте 15-25 лет.
Срок, после которого опухоли уже не развиваются, неизвестен. Введение 131I для диагностических/терапевтических целей, судя по всему, не повышает риск развития рака ЩЖ.
Существуют сведения о развитии рака ЩЖ у детей с врожденным зобом или эктопированной тканью ЩЖ. У таких пациентов, у детей с аутоиммунным тиреоидитом, гипотиреозом патогенетическую роль может играть хроническая стимуляция ЩЖ ТТГ. Неясно, отличается ли течение рака ЩЖ у таких пациентов от такового в общей популяции. С практической точки зрения узлы, обнаруживаемые на фоне этих заболеваний, должны подвергаться полной оценке риска развития рака.
в) Клинические проявления. Рак проявляется безболезненным узлом в ЩЖ/на передней поверхности шеи. Стремительный рост/крупный размер узла, твердая консистенция, фиксация к прилегающим тканям, охриплость голоса, дисфагия/шейная лимфаденопатия должны усиливать подозрения относительно рака ЩЖ. Часто наблюдаются метастазы в шейные ЛУ, поэтому любое необъяснимое их увеличение требует обязательного исследования ЩЖ.
Частая локализация отдаленных метастазов — легкие. Поражение легких может не иметь никаких проявлений, оценка их функции — показать нормальный результат даже при широко распространившихся макроскопических метастазах. При рентгеновском исследовании они выглядят как диффузные милиарные/нодулярные инфильтраты, самые крупные из которых, как правило, располагаются в задних базальных отделах. Метастазы м.б. ошибочно приняты за туберкулез, гистоплазмоз/саркоидоз. Др. области метастазирования: средостение, подмышечные ЛУ, длинные кости, череп, ГМ. Почти все дети с тиреоидным раком имеют нормальную функцию ЩЖ, в редких случаях карцинома функционально активна и сопровождается симптомами гипертиреоза.
г) Диагностика. Обычно пациенты обращаются по поводу «опухоли» на шее, практически у всех при УЗИ визуализируется узел значительного размера. Некоторые УЗИ-признаки в значительной степени связаны с риском рака ЩЖ, но ни один не имеет достаточной отрицательной прогностической ценности, чтобы отказаться от исследования тиреоидной ткани. Папиллярный рак ЩЖ характеризуется ядерными аномалиями, идентифицируемыми цитологически, оптимальным методом исследования тиреоидных узлов у детей — ТИАБ. В большинстве случаев для подтверждения диагноза «рак ЩЖ» и определения степени заболевания требуется интраоперационное исследование.
д) Лечение. Первичная терапия рака ЩЖ заключается в хирургической резекции. Почти тотальная тиреоидэктомия — метод выбора при папиллярном раке, т.к. часто наблюдается интратиреоидное метастазирование. [В РФ: при одиночной папиллярной карциноме размером не >1 см (стадия T1N0M0) и фолликулярной карциноме (стадия T1N0M0-T3N0M0) рекомендована гемитиреоидэктомия*.] Перед операцией следует провести УЗИ шеи для выявления аномальных ЛУ. Для определения целесообразности и объема первичной диссекции ЛУ следует провести биопсию подозрительных ЛУ до операции.
В зависимости от клинической ситуации можно рекомендовать вспомогательную терапию с подавлением ТТГ (назначение левотироксина в дозах, снижающих уровень ростового фактора ТТГ и выводящих остаточные опухолевые кл. ЩЖ) и применением 131I (для абляции нормального остатка ЩЖ и/или лечения остаточного тиреоидного рака).
P.S. * КР Рак щитовидной железы у детей., проект.
е) Прогноз. Несмотря на то, что метастазы в ЛУ и отдаленные метастазы рака ЩЖ более распространены у детей, исход заболевания у большинства детей благоприятный. Семьи должны быть осведомлены о том, что реакция на терапию 131I м.б. замедленной, для полного излечения могут потребоваться неоднократные курсы терапии и годы медицинского контроля. Многие пациенты, которым не удается добиться полного выздоровления, могут находиться в удовлетворительном состоянии в случаях стабильно протекающего/медленно прогрессирующего рака. В редких случаях агрессивного рака у детей, когда заболевание прогрессирует несмотря на оптимизацию традиционных методов терапии, доступны более современные виды лечения, напр. с применением пероральных ингибиторов тирозинкиназы.
Пациентам требуется психологическая поддержка, в т.ч. помощь специалистов социальной службы, психиатров.
Рак ЩЖ может рецидивировать через несколько лет/ десятилетий после первичного проявления. По этой причине детям с раком ЩЖ требуется пожизненное наблюдение на предмет прогрессирования заболевания. У большинства пациентов сывороточный тиреоглобулин является чувствительным и специфичным онкомаркером. Однако у пациентов с циркулирующими аутоАТл к тиреоглобулину (напр., у пациентов с аутоиммунным тиреоидитом) не всегда удается точно оценить уровни тиреоглобулина. Поэтому, когда проводится исследование сывороточного тиреоглобулина, необходимо всякий раз измерять аутоАТл к тиреоглобулину для подтверждения достоверности результатов анализа.
Поскольку в большинстве случаев рецидивы рака ЩЖ — локальные, мониторинг должен включать периодическое УЗИ шеи. Пациентам с повышенным риском рецидива/отдаленных метастазов могут быть полезны дополнительные визуализирующие исследования, расширенный мониторинг на фоне стимуляции уровня ТТГ.
ж) Медуллярный рак щитовидной железы. Медуллярный рак ЩЖ (~2% ЗНО у детей) развивается из парафолликулярных кл. (С-клеток) ЩЖ. Чаще этот вид рака возникает спорадически, в 25% — наследственный, развивается совместно с синдромом множественной эндокринной неоплазии 2-го типа (см. главу 587). Причина медуллярного рака ЩЖ — активирующие мутации в протоонкогене RET: зародышевой линии кл. у пациентов с множественной эндокринной неоплазией 2-го типа/со-матические заболевания в случаях спорадического медуллярного рака ЩЖ.
Частое проявление медуллярного рака — бессимптомный, пальпируемый узел ЩЖ. Спорадический рак проявляется уницентричной опухолью, семейные формы могут быть мультицентричными. Развитию опухоли предшествует гиперплазия парафолликулярных кл. (С-клеток), которая часто наблюдается в ЩЖ, удаленных в профилактических целях у пациентов с множественной эндокринной неоплазией 2-го типа. Диагноз медуллярного рака можно установить с помощью ТИАБ узла, последующего цитологического исследования. Поскольку С-клетки продуцируют кальцитонин, его высокая концентрация в материале ТИАБ/сыворотке крови может помочь подтвердить диагноз.
Диагноз медуллярного рака ЩЖ требует проведения генетического анализа на мутацию RET зародышевой линии кл.; при обнаружении мутации пациенты нуждаются в скрининге феохромоцитомы, гиперпаратиреоза перед анестезией для выполнения тироидэктомии.
Хирургическая резекция — основной способ лечения медуллярного рака ЩЖ. Предоперационное обследование включает УЗИ шеи для поиска возможных метастазов в ЛУ, оценку уровня кальцитонина, карциноэмбрионального АГн в сыворотке крови; чем выше их концентрация, тем больше вероятность метастатического заболевания. Хирургическое лечение включает тотальную тироидэктомию, диссекцию всех пораженных областей ЛУ. Полная резекция носит лечебный характер, но бывает трудновыполнимой у пациентов с метастазами. Мониторинг с УЗИ шеи, определением уровней кальцитонина и сывороточного карциноэмбрионального АГн выявляет признаки сохраняющегося/прогрессирующего заболевания.
Др. методы лечения, применяющиеся в случае запущенного/прогрессирующего метастатического заболевания, включают дистанционную лучевую терапию, радиочастотную абляцию, применение ингбиторов тирозинкиназы: вандетаниба/кабозантиниба.
з) Узлы щитовидной железы. Распространенность узлов ЩЖ увеличивается с возрастом. Распространенность тиреоидных узлов у детей 0,05-2,0%, по сравнению с 19-67% случайно выбранных взрослых (по УЗИ ЩЖ).
Примечание. Ранние исследования указывали на чрезвычайно высокую частоту рака в тиреоидных узлах у детей (до 70%). Более поздние данные свидетельствуют о снижении этого показателя (20-26%) до значений, более близких к таковым (5-15%) у взрослых. Т.о., при обнаружении узла ЩЖ у ребенка следует проинформировать родителей о том, что большинство таких узлов являются доброкачественными.
Доброкачественные заболевания, которые могут проявляться как одиночные образования ЩЖ, включают аденоматозные/коллоидные узлы, различные врожденные кисты (табл. 1). Внезапно появившееся/стремительно увеличивающееся в объеме образование ЩЖ может указывать на кровоизлияние в кисту/аденому.
Обследование ребенка с узлом ЩЖ следует начинать с определения сывороточного ТТГ. Пациентам с подавленным уровнем ТТГ необходимо выполнить сцинтиграфию ЩЖ [предпочтительно с использованием натрия йодида (123I) или натрия пертехнетата (99mТс)], чтобы оценить вероятность гиперфункционирующего узла, который обычно не является злокачественным. В отношении остальных пациентов следует сразу переходить к УЗИ и в случае обнаружения крупного отдельного узла/узлов выполнить ТИАБ под УЗИ-контролем (рис. 1). Результат цитологии можно интрепретировать как доброкачественный, подтверждающий папиллярный рак ЩЖ, неопределенный/диагностически неинформативный.
Алгоритм лечения узлов щитовидной железы в зависимости от данных ультразвукового исследования и диагностической цитологической категории по системе Бетесда. *Тонкоигольную аспирационную биопсию можно проводить: 1) в случае наличия узлов с малоподозрительными данными ультразвукового исследования и максимальным размером более 2 см; 2) в случае подозрительных клинических признаков (например, твердое объемное образование, боль в шее, кашель, изменение голоса и лучевая терапия шеи в детстве либо семейный рак щитовидной железы в анамнезе) независимо от результатов ультразвукового исследования. AUS — атипия неустановленной значимости; ДК — диагностическая категория; FLUS — фолликулярное поражение неустановленной значимости; FN — фолликулярное новообразование; ТАЦ — тонкоигольная аспирационная цитология; SFN — подозрение на фолликулярное новообразование.
Если первичная биопсия оказывается неинформативной, правильный образец можно получить с помощью повторной ТИАБ. Существуют различные системы классификации результатов цитологии, в большинстве медицинских учреждений США применяется система Бетесда. Прогностическая ценность ТИАБ ЩЖ варьирует между учреждениями. В большинстве крупных центров категория «подтверждающий папиллярный рак щитовидной железы» соответствует >98% вероятности рака. Оптимальный метод лечения — почти тотальная тироидэктомия.
Детям с односторонним узлом/узлами, неопределенными результатами цитологии чаще проводят лобэктомию; если последующее патологоанатомическое исследование показывает прогрессирующий рак, лечение завершают тироидэктомией. Пациентам с доброкачественными (по результатам цитологии) узлами может быть предложен мониторинг с периодическим УЗИ шеи.
Видео урок пример УЗИ щитовидной железы и прилежащих образований шеи
