Туберозный склероз (TCK) — мультисистемное заболевание, характеризующееся АуД-типом наследования, переменной экспрессивностью и распространенностью 1:6000-10 000 новорожденных. Спонтанные генетические мутации встречаются в 65% случаев. Молекулярно-генетические исследования выявили два варианта ТСК: ген TSC1 расположен на хромосоме 9q34, а ген TSC2 — на хромосоме 16р13. Ген TSC1 кодирует белок под названием гамартин, в то время как ген TSC2 кодирует белок туберин. Внутри клетки эти две молекулы образуют комплекс вместе с третьим белком, TBC1D7 (семейство доменов Tre2-Bub2-Cdc16 1, член 7).
Следовательно, мутация в гене TSC1/TSC2 приводит к аналогичным заболеваниям у пациентов, хотя люди с мутациями TSC2, как правило, имеют более тяжелую форму.
Туберин и гамартин участвуют в ключевом пути в клетке, который регулирует синтез белка и размер клеток (см. рис. 1). Одним из способов регуляции роста клеток является контроль скорости синтеза белка. Белок под названием mTOR (механистическая мишень рапамицина) является одним из главных регуляторов клеточного роста (mTOR играет вспомогательную роль в ЦНС, где помогает регулировать развитие нейронов и синаптическую пластичность). mTOR, в свою очередь, контролируется гомологом Ras, насыщающимся в ГМ (RHEB; англ. ras homolog enriched in brain), небольшой цитоплазматической гуанозинтрифосфатазой.
Рисунок 1. Схематическое представление клеточных путей, затронутых мутациями в генах, вызывающих нейрокожные нарушения, напр. нейрофиброматоз 1-го типа, туберозный склерозный комплекс и синдром Стерджа-Вебера. Звездочки обозначают гены синдромов, обсуждаемых в отдельных статьях на сайте (просим Вас пользоваться формой поиска по сайту выше)
Когда активируется RHEB, включается механизм синтеза белка, скорее всего, через сигнализацию mTOR, и клетка растет. В нормальных условиях комплекс туберин/гамартин удерживает RHEB в неактивном состоянии. Однако при ТСК происходит растормаживание RHEB и последующая гиперактивация пути mTOR. Соответственно, гены TSC1 и TSC2 можно считать генами-супрессорами опухоли. Потеря белка туберина/гамартина приводит к образованию многочисленных доброкачественных опухолей (гамартом).
ТСК — чрезвычайно гетерогенное заболевание с широким клиническим спектром, варьирующим от тяжелой умственной отсталости и трудноизлечимой эпилепсии до нормального интеллекта и отсутствия судорог. Эта вариация часто наблюдается в пределах одной и той же семьи, т.е. у лиц, несущих одну и ту же мутацию. Болезнь поражает многие системы органов, помимо кожи и ГМ: сердце, почки, глаза, легкие и кости (рис. 2).
Рисунок 2. Дерматологические, сердечные и легочные проявления туберозного склерозного комплекса: A — гипомеланотические макулы; B — лицевые ангиофибромы; C — шагреневое пятно; D — гиперэхогенная рабдомиома, выявленная на эхокардиографии; E — гамартома сетчатки; F — лимфангиолейомиоматоз
а) Клинические проявления и диагностика. Определенный ТСК диагностируется, когда присутствуют по крайней мере два больших/один большой + два малых признака (в табл. 4 и 5 перечислены большие и малые признаки). Кроме того, для постановки диагноза ТСК достаточно наличия патогенной мутации в TSC1/TSC2.
Отличительной чертой ТСК является вовлечение ЦНС. Поражения сетчатки делятся на два типа: гамартомы (возвышенные багровые поражения (напоминают шелко-вицу)/бляшкообразные поражения (рис. 3) и белые депигментированные пятна (похожие на гипопигменти-рованные поражения кожи). Характерной патологией ГМ является кортикальный бугорок (рис. 4). МРТ ГМ — лучший способ выявления кортикальных бугорков, которые могут образоваться еще до рождения.
Рисунок 3. Поражение в форме тутового дерева верхней части зрительного нерва у пациента с туберозным склерозным комплексом
Рисунок 4. Туберозный склероз: А — компьютерная томограмма с субэпендимальными кальцификатами, характерными для туберозного склероза; В — магнитно-резонансная томограмма демонстрирует множественные субэпендимальные узелки у одного и того же пациента (стрелка). Паренхиматозные бугорки видны как на компьютерной томограмме, так и на магнитно-резонансной томограмме как участки с низкой плотностью в паренхиме головного мозга
Субэпендимальные узелки — очаги поражения, расположенные вдоль стенки боковых желудочков, где они подвергаются кальцификации и выступают в полость желудочков, имея вид капающей свечи. Данная патология не имеет симптоматики, доброкачественна, однако в 5-10% случаев узелки могут перерасти в субэпендимальные гигантоклеточные астроцитомы. Эти опухоли могут расти и блокировать циркуляцию СМЖ вокруг ГМ и вызывать гидроцефалию, которая требует немедленного нейрохирургического вмешательства. Т.о., всем бессимптомным пациентам с ТСК рекомендуется проводить МРТ ГМ каждые 1-3 года для выявления субэпендимальных гигантоклеточных астроцитом.
Пациентам с болыпими/растущими астроцитомами/астроцитомами, вызывающими увеличение желудочков без др. проявлений, необходимо чаще проводить МРТ, пациенты и их семьи должны быть проинформированы о потенциальном появлении новых симптомов при повышении ВЧД. Хирургическая резекция проводится при острых проявлениях субэпендимальных гигантоклеточных астроцитомах. При растущих, но в остальном бессимптомных астроцитом м.б. использована хирургическая резекция/медикаментозное лечение ингибитором mTOR (эверолимусом). Лечение эверолимусом эффективно в плане замедления роста/даже уменьшения размера опухолей. Эверолимус также показал эффективность при лечении почечных ангиомиолипом, а сиролимус, еще один ингибитор mTOR, одобрен для лечения лимфангиолейомиоматоза.
Наиболее распространенными неврологическими проявлениями ТСК являются эпилепсия, когнитивные нарушения и РАС. ТСК может проявляться в младенчестве инфантильными спазмами и гипсаритмической ЭЭГ. Однако важно помнить, что у пациентов с ТСК м.б. инфантильные спазмы без гипсаритмии. Эти приступы трудно контролируются и в более позднем возрасте могут перерасти в фокальные/генерализованные миоклонические приступы. Вигабатрин — ЛП первой линии при инфантильных спазмах. АКТГ м.б. использован, если лечение вигабатрином неэффективно.
Противосудорожная терапия при ТСК обычно аналогична таковой при др. эпилепсиях, а хирургическое вмешательство следует рассматривать у пациентов с медикаментозно рефрактерным ТСК. Эверолимус (в качестве дополнения) эффективен в плане уменьшения количества приступов у пациентов с рефрактерностью к лечению. В дополнение к эпилепсии 90% людей с ТСК имеют спектр когнитивных, поведенческих, психиатрических и академических нарушений, называемых нейропсихиатрическими расстройствами, вызванных туберозным склерозом, которые включают интеллектуальные нарушения, РАС, СДВГ, тревогу и депрессию. Ок. 45% людей с ТСК имеют умственную отсталость, и до 50% имеют РАС.
1. Поражение кожи. Более чем у 90% пациентов на туловище и конечностях обнаруживаются типичные гипомеланотические макулы, которые напоминают лист ясеня. Визуализация гипомеланотической макулы улучшается при использовании щелевой УФ-лампы. Большим признаком ТСК макулы становятся при наличии по крайней мере трех элементов (см. рис. 2). Лицевые ангиофибромы возникают в 4-6 лет; появляются в виде крошечных красных узелков на носу и щеках, иногда их путают с акне (см. рис. 2). Позже они увеличиваются, сливаются и принимают мясистый вид.
Шагреневое пятно также характерно для ТСК и состоит из шероховатого, возвышающегося очага поражения с консистенцией апельсиновой корки, располагается преимущественно в пояснично-крестцовой области (см. рис. 2). Лобные фиброзные бляшки обычно появляются на одной стороне лба. Они характерно возвышаются, имеют желто-корич-невый/телесный цвет, мягкую/твердую консистенцию. Бляшки на лбу гистологически похожи на лицевые ангиофибромы, хотя первые появляются в любое время. В подростковом возрасте и позже у 15-20% пациентов с ТСК могут формироваться небольшие фибромы/узелки кожи вокруг ногтей пальцев рук /ног (рис. 5).
Рисунок 5. Околоногтевая фиброма у больного с туберозным склерозным комплексом
2. Вовлечение других органов. Примерно у 50% детей с ТСК имеются рабдомиомы сердца, которые м.б. обнаружены у плода на ЭхоКГ, как правило, к 20-30-й нед беременности. Рабдомиомы м.б. многочисленными и располагаться по всему миокарду желудочков, и хотя у небольшого количества пациентов они могут вызывать ЗСН и аритмии, чаще всего они склонны к медленному спонтанному разрешению. У 75-80% пациентов >10 лет в почках обнаруживаются ангиомиолипомы, которые обычно являются доброкачественными опухолями. Ангиомиолипомы появляются в детском возрасте у многих людей с ТСК, но не вызывают проблем до взрослого возраста. К третьему десятилетию жизни может появиться симптоматика в виде боли в пояснице, гематурии от кровотечения и редко — внезапное забрюшинное кровотечение.
Эмболизация с последующим назначением ГКС для купирования постэмболического синдрома является терапией первой линии при ангиомиолипоме, сопровождающейся острым кровоизлиянием. Нефрэктомии следует избегать как способа поддержания функции почек, поскольку поражения м.б. многочисленными и двусторонними. Ингибитор mTOR эверолимус одобрен FDA для лечения бессимптомных, растущих ангиомиолипом размером >3 см в диаметре. Селективная эмболизация/щадящая резекция почки является альтернативной терапией при бессимптомной ангиомиолипоме. Одиночные/множественные почечные кисты характерны ТСК; почечно-клеточный рак, с одной стороны, встречается редко.
Лимфангиолейомиоматоз является классическим поражением легких при ТСК и встречается только у женщин, начиная с позднего подросткового возраста (>15 лет). Для лечения лимфангиолейомиоматоза FDA одобрен рапамицин.
Диагностика ТСК опирается на высокий индекс настороженности при обследовании ребенка с инфантильными спазмами. Тщательное обследование типичных поражений кожи и сетчатки должно быть проведено у всех пациентов с судорожным расстройством/РАС. МРТ ГМ в большинстве случаев подтверждает клинический диагноз. Доступно генетическое тестирование на мутации TSC1 и TSC2, оно должно рассматриваться в случаях, когда конкретный пациент не соответствует всем клиническим критериям/в случае необходимости молекулярного подтверждения клинического диагноза. Пренатальное тестирование м.б. предложено, если в семье зарегистрирована мутация TSC1/TSC2.
б) Наблюдение. Что касается рутинного наблюдения за лицами с ТСК, то в дополнение к физикальному обследованию рекомендуется следующее: МРТ ГМ каждые 1-3 года, визуализация почек посредством УЗИ, КТ/МРТ каждые 1-3 года; ЭхоКГ каждые 1-3 года у пациентов с сердечными рабдомиомами; ЭКГ каждые 3-5 лет; КТ ГК высокого разрешения каждые 5-10 лет у женщин >18 лет; стоматологический осмотр 2 p/год; кожные обследования 1 р/год; детальное офтальмологическое обследование 1 p/год у пациентов с патологией зрения/поражением сетчатки (раньше, если они получают лечение вигабатрином); тестирование когнитивных функций на момент начала обучения в школе; и скрининг нейропсихиатрических расстройств, вызванных ТСК, при каждом посещении клиники.
В зависимости от осложнений заболевания для каждого отдельного человека может потребоваться дополнительное последующее тестирование. Симптомы и признаки повышенного ВЧД указывают на закупорку отверстия Монро (Monroe) субэпендимными гигантоклеточными астроцитомами и требуют немедленного обследования и хирургического вмешательства.
