Недержание пигмента — редкое наследуемое мультисистемное эктодермальное заболевание, которое характеризуется дерматологическими, стоматологическими, глазными симптомами и аномалиями ЦНС. Фенотип продуцируется дефектами Х-сцепленного доминантного гена IKBKG (ингибитор у-киназы каппа В, ранее NEMO), который играет роль в активации антиапоптотической сигнальной молекулы NF-kappaB (NF-kB). У большинства мужчин недержание пигмента вызывает эмбриональную летальность из-за повышенной уязвимости клеток к гибели, поэтому выжившие могут иметь соматический мозаицизм для клинического варианта IKBKG/кариотипа 47,XXY. У болеющих женщин аномальный продукт гена вызывает апоптоз в клетках, поэтому результатом м.б. сильно измененная Х-инактивация.
Малочисленность больных мужчин, частота передачи от женщины к женщине и повышенная частота самопроизвольных абортов у женщин-носителей подтверждают это предположение.
а) Клинические проявления и диагностика. Это заболевание имеет четыре стадии, не все из которых могут возникнуть у одного пациента. Первая (буллезная) стадия проявляется при рождении/в первые несколько недель жизни и представлена эритематозными линейными полосами и бляшками везикул (рис. ниже), наиболее выраженными на конечностях и по окружности на туловище. Эти поражения можно спутать с симптомами ВПГ, буллезного импетиго и мастоцитоза, но линейная конфигурация в данном случае уникальна.
Везикулярная фаза недержания пигмента
Гистопатологически имеют место эпидермальный отек и заполненные эозинофилами интраэпидермальные везикулы. Эозинофилы также проникают в соседние эпидермис и дерму. В крови отмечается эозинофилия — 65% от уровня лейкоцитов. Проявления первой стадии обычно купируются к 4-му месяцу жизни, но при лихорадочных заболеваниях могут наблюдаться легкие, кратковременные рецидивы. На второй (веррукозной) стадии, по мере рассасывания бляшек на дистальных отделах конечностей, образуются сухие и гиперкератотические элементы, образуя веррукозные бляшки. Веррукозные бляшки редко поражают туловище/лицо и обычно инволюционируют в течение 6 мес. Характерны гиперплазия эпидермиса, гиперкератоз, дискератоз и папилломатоз. Третья (пигментная) стадия является отличительной чертой недержания пигмента.
Она обычно развивается в течение недель/месяцев и может сопутствовать более ранним фазам/чаще, начинает появляться в первые несколько месяцев жизни. Гиперпигментация чаще проявляется на туловище, чем на конечностях, и распространяется в виде макулярных завитков, сетчатых пятен, пятен и линейных полос, которые следуют за линиями Блашко (Blaschko). Характерно поражение подмышечных впадин и паха. Места поражения не обязательно совпадают с предшествующими везикулярными и бородавчатыми элементами. Пигментные поражения, однажды появившись, сохраняются на протяжении всего детского возраста. Они обычно начинают исчезать в раннем подростковом возрасте и часто купируются к 16 годам. Иногда пигментация остается навсегда, особенно в области паха.
Гистопатологически в области поражения выявляются вакуолярная дегенерация эпидермальных базальных клеток и меланин в меланофагах верхней дермы в результате недержания пигмента. На четвертой (атретической) стадии появляются безволосые, ангидротические, гипопигментированные пятна/полосы как позднее проявление недержания пигмента; однако они могут развиться до того, как пройдет гиперпигментация третьей стадии. Поражения локализуются преимущественно на сгибательной стороне голеней, реже на руках и туловище. При гистологическом исследовании на этой стадии наблюдаются уменьшенные ретические гребни (эпидермальные выступы) и секреторные спирали потовых желез.
Ок. 80% пострадавших детей имеют др. дефекты. Алопеция, рубцовая и пятнистая/диффузная, наиболее распространена на теменной области и встречается у до 40% пациентов. Волосы м.б. тусклыми, жесткими и грубыми. Зубные аномалии, которые присутствуют у 80% пациентов и сохраняются на протяжении всей жизни, представлены поздним прорезыванием зубов, гиподонтией, коническими зубами, неправильным прикусом и импакцией. Патология ЦНС, включая судороги, умственную отсталость, гемиплегию, гемипарез, спастичность, микроцефалию и мозжечковую атаксию, встречаются у до 30% больных детей. Глазные аномалии, такие как неоваскуляризация сетчатки, микрофтальм, косоглазие, атрофия зрительного нерва, катаракта и ретролентикулярные образования, встречаются у >30% детей. Тем не менее >90% пациентов имеют нормальное зрение.
Примечательно, что неоваскуляризация сетчатки может предвещать аномалии в сосудистой системе ЦНС, которые предрасполагают пациента к ишемическому/геморрагическому инсульту. Менее распространенные аномалии включают дистрофию ногтей (гребни, ямки), подногтевые и околоногтевые кератотические опухоли и дефекты скелета.
Диагноз ставится на основе клинических данных, для точной диагностики разработаны большие и малые критерии. Для постановки клинического диагноза необходимо наличие хотя бы одного из больших критериев; отсутствие любого из малых — должно направить клинициста на рассмотрение др. диагноза. Исследование лампой Вуда (Wood) с целью выявления пигментных аномалий м.б. информативно у детей старшего возраста и подростков. Клиническое молекулярное тестирование доступно, и 65% больных женщин и 16% мужчин имеют общую делецию 11,7-kb в IKBKG, которая удаляет экзоны с 4-й по 10-ю.
Биопсия кожи м.б. показана, если у пациента имеются неясные клинические признаки и «-» результаты генетического тестирования. У пациентов мужского пола с «-» генетическим анализом крови мутация м.б. обнаружена в клетках кожи из пораженного участка, что повышает информативность биопсии кожи. ДД включает гипомеланоз Ито, проявляющийся сходными кожными изменениями и часто обусловленный хромосомным мозаицизмом.
б) Ведение. Выбор методов исследования и план ведения зависят от наличия тех/иных некожных проявлений, поскольку поражения кожи являются доброкачественными. Дерматологический осмотр помогает в характеристике кожных элементов, а также в наблюдении за обширными кожными поражениями. Мед. генетика и генетическое консультирование способны установить молекулярный диагноз в дополнение к семейным консультациям. Офтальмологическое обследование необходимо для определения наличия и степени неоваскуляризации сетчатки (которая лечится посредством криотерапии и лазерной фотокоагуляции) и др. глазных аномалий. Неврологическое обследование может помочь в оценке и лечении таких проблем, как микроцефалия, судороги и двигательные нарушения.
МРТ ГМ показана при наличии неврологического дефицита/неоваскуляризации сетчатки. Стоматологический осмотр обеспечивает имплантацию зубов наряду со стандартным наблюдением. Если зубные аномалии влияют на речь/питание, может потребоваться помощь логопедов и диетологов. Наконец, восстановительная медицина дает рекомендации относительно проблем развития и поведения.
