а) Патологические проявления. Врожденные и приобретенные изменения структуры и функции печени (острые или хронические) могут проявляться различными моделями реакций печени на повреждение кл. Повреждение гепатоцитов м.б. вызвано вирусной инфекцией, ЛП или токсинами, гипоксией, иммунологическими и структурными нарушениями или врожденными нарушениями метаболизма.
Повреждение приводит к воспалительной клеточной инфильтрации и гибели кл. (некроз), за которой может последовать процесс заживления образования рубцов (фиброз) и, возможно, образование узелков (регенерация). Цирроз печени является конечным результатом любого прогрессирующего фиброза печени.
Холестаз — это альтернативная или сопутствующая реакция на повреждение, вызванное внепеченочной или в/печеночной обструкцией тока желчи. В-ва, которые обычно выводятся с желчью, такие как желчные кислоты, конъюгированный билирубин, холестерин и микроэлементы, накапливаются в сыворотке крови. Накопление желчных пигментов в паренхиме печени можно увидеть в биоптатах печени. При внепеченочной обструкции желчный пигмент м.б. виден во в/печеночных желчных протоках или по всей паренхиме в виде желчных озер или инфарктов.
При в/печеночном холестазе повреждение гепатоцитов или изменение физиологии печени приводит к снижению скорости секреции растворенного в-ва и воды. Причины включают изменения активности ферментативного или канальцевого транспортера, проницаемости канальцевого аппарата желчи, органелл, ответственных за секрецию желчи, или ультраструктуры цитоскелета гепатоцита. Конечный результат м.б. клинически неотличим от обструктивного холестаза.
Цирроз печени, определяемый гистологически по наличию полос фиброзной ткани, которые связывают центральную и портальную области и образуют паренхиматозные узелки, является конечной стадией любого острого или хронического заболевания печени. Цирроз м.б. макронодулярным, с узелками различных размеров (до 5 см), разделенными широкими перегородками, или микронодулярным, с узелками однородного размера (<1 см), разделенными тонкими перегородками; встречаются смешанные формы.
Прогрессирующее образование рубцов приводит к изменению печеночного кровотока с дальнейшим нарушением функции кл. печени. Повышенное в/печеночное сопротивление портальному кровотоку приводит к портальной гипертензии.
Печень м.б. вторично вовлечена в неопластические (метастатические) и неопухолевые (болезни накопления, жировая инфильтрация) процессы, а также ряд системных состояний и инфекционных процессов. Печень м.б. поражена хроническими застойными явлениями (ЗСН) или острой гипоксией с гепатоцеллюлярным повреждением.
б) Клинические проявления:
1. Гепатомегалия. Увеличение печени м.б. вызвано несколькими механизмами (табл. 1). Оценка нормального размера печени основана на возрастных клинических показателях, таких как степень расположения края печени ниже края реберной дуги, интервал притупления при перкуссии или длина вертикальной оси печени, что оценивается с помощью методов визуализации. У детей в норме край печени может пальпироваться на 2 см ниже правого реберного края. У новорожденного определение края печени > на 3,5 см ниже реберного края по правой срединно-ключичной линии свидетельствует об увеличении печени.
Измерение этого размера печени проводят путем перкуссии от верхней границы притупления и пальпации нижнего края по правой срединно-ключичной линии. Это м.б. более надежным, чем только определение края печени. Эти два измерения могут плохо коррелировать.
Длина печени линейно увеличивается с МТ и возрастом у обоих полов, варьируя от 4,5-5,0 см в возрасте 1 года до ~7-8 см у мальчиков и 6,0-6,5 см у девочек к 12 годам. Нижний край правой доли печени простирается вниз (доля Риделя) и у некоторых людей обычно может пальпироваться в виде широкой части. Увеличенная левая доля печени пальпируется в эпигастрии у некоторых пациентов с циррозом печени. Смещение печени диафрагмой вниз (гиперинфляция) или органами ГК может создать ошибочное впечатление о гепатомегалии.
При исследовании печени следует отметить консистенцию, контур, болезненность и наличие любых образований или шумов, а также оценить размер селезенки, наличие асцита и любых стигм хронического заболевания печени.
УЗИ полезно для оценки размера и консистенции печени, а также размера желчного пузыря. Длина желчного пузыря обычно колеблется от 1,5-5,5 см (в среднем 3 см) у младенцев до 4-8 см у подростков; ширина колеблется от 0,5-2,5 см для всех возрастов. Растяжение желчного пузыря может наблюдаться у младенцев с сепсисом. Желчный пузырь часто отсутствует у младенцев с атрезией ЖВП.
2. Желтуха. Желтушное окрашивание склер, кожи и слизистых оболочек является признаком гипербилирубинемии (см. отдельную статью на сайте - просим Вас пользоваться формой поиска выше). Клинически заметная желтуха у детей и взрослых возникает, когда концентрация билирубина в сыворотке крови достигает 2-3 мг/дл (34-51 мкмоль/л); у новорожденных может не проявляться желтуха до тех пор, пока уровень билирубина не достигнет >5 мг/дл (>85 мкмоль/л). Желтуха м.б. самым ранним и единственным признаком дисфункции печени. Заболевание печени должно быть заподозрено у ребенка, у которого желтуха незначительная, но темная моча или ахоличный (светлый) стул.
Требуется немедленная оценка для установления причины.
Измерение общей концентрации билирубина в сыворотке крови позволяет количественно определить желтуху. Билирубин встречается в плазме в четырех формах: неконъюгированный билирубин, плотно связанный с альбумином; свободный или несвязанный билирубин (форма, ответственная за ядерную желтуху, поскольку может пересекать клеточные мембраны); конъюгированный билирубин* (единственная фракция, которая появляется в моче); и 6-фракция (билирубин, ковалентно связанный с альбумином), которая появляется в сыворотке крови, когда печеночная экскреция конъюгированного билирубина нарушена у пациентов с заболеваниями гепатобилиарной системы.
P.S. Конъюгированный билирубин включает моноглюкуронид билирубина и диглюкуронид билирубина.
Фракция 6 позволяет конъюгированному билирубину сохраняться в циркуляции и задерживает разрешение желтухи. Хотя термины «прямой билирубин» и «непрямой билирубин» используются эквивалентно конъюгированному и неконъюгированному билирубину, это не является количественно правильным, поскольку прямая фракция включает как конъюгированный билирубин, так и 6-билирубин.
Оценка желтухи у младенца или ребенка старшего возраста должна включать определение накопления как неконъюгированного, так и конъюгированного билирубина. Неконъюгированная гипербилирубинемия может указывать на повышенную выработку, гемолиз, снижение выведения из печени или изменение метаболизма билирубина (табл. 2). Конъюгированная гипербилирубинемия отражает снижение экскреции поврежденными кл. паренхимы печени или заболевание ЖВП, которое м.б. результатом обструкции, сепсиса, токсинов, воспаления и генетических или метаболических заболеваний (табл. 3).
3. Зуд. Интенсивный генерализованный зуд может возникать у пациентов с хроническими заболеваниями печени, часто в сочетании с холестазом (конъюгированная гипербилирубинемия). Симптомы м.б. генерализованными или локализованными (обычно на ладонях и подошвах), обычно ухудшаются ночью, усугубляются стрессом и жарой и облегчаются при прохладной температуре. Зуд не связан со степенью гипербилирубинемии; выраженная желтуха у пациентов может протекать бессимптомно.
Патогенез зуда остается неизвестным, однако сообщалось о нескольких предполагаемых причинах зуда, включая желчные кислоты, гистамин, серотонин, метаболиты прогестерона, эндогенные опиоиды, мощный активатор нейронов лизофосфатидную кислоту и фермент, образующий лизофосфатидную кислоту, аутотаксин. В конечном счете предполагается многофакторный процесс, о чем свидетельствует симптоматическое облегчение зуда после введения различных ЛС, включая связывающие желчные кислоты агенты (холестирамин), желчегонные агенты (урсодезоксихолевая кислота), антагонисты опиатов, антигистаминные ЛП, СИОЗС (сертралин) и АБ.
Плазмаферез, терапия системой рециркуляции молекулярных адсорбентов и хирургическое отведение желчи (частичное и полное отведение желчи) использовались в попытках облегчить медикаментозно рефрактерный зуд.
4. Сосудистые звездочки. Сосудистые звездочки (телеангиэктазии) характеризуются наличием центральных пульсирующих артериол, из которых исходят небольшие, тонкие венулы. Они могут наблюдаться у пациентов с хроническими заболеваниями печени и обычно наиболее заметны в области бассейна ВПВ (на лице и груди). Их размер варьирует от 1 до 10 мм, и они исчезают при надавливании на них в центре. Они, по-видимому, отражают измененный метаболизм эстрогенов при наличии печеночной дисфункции.
5. Пальмарная эритема. Эритема в виде пятен, наиболее заметная в области тенара и гипотенара и на кончиках пальцев, также отмечается у пациентов с хроническими заболеваниями печени. В качестве возможных причин были определены аномальные уровни эстрадиола в сыворотке крови и региональные изменения в периферическом кровообращении.
6. Ксантомы. Выраженное повышение уровня холестерина в сыворотке крови (до >500 мг/дл), связанное с некоторыми формами хронического холестаза, особенно синдромом Алажиля, может вызвать отложение липидов в дерме и ПЖК. Коричневатые узелки могут развиваться сначала на разгибательных поверхностях конечностей; редко развивается ксантелазма век.
7. Портальная гипертензия. Портальная гипертензия возникает при повышении портального сопротивления и/или увеличении портального потока. Портальная система дренирует спланхническую область (брюшную часть ЖКТ, ПЖЖ и селезенку) в печеночные синусоиды. Нормальное портальное давление составляет от 1 до 5 мм рт.ст. Портальная гипертензия определяется как портальное давление, превышающее или равное 6 мм рт.ст. Клинически значимая портальная гипертензия возникает, когда давление превышает порог в 10-12 мм рт.ст. Портальная гипертензия является основным осложнением цирроза печени, непосредственно ответственная за два наиболее распространенных и потенциально смертельных осложнения: асцит и варикозное кровотечение.
8. Асцит. Асцит является следствием повышенного гидростатического и сниженного осмотического давления в печеночных и брыжеечных капиллярах, что приводит к переносу жидкости из кровеносных сосудов в лимфатические сосуды в объемах, превышающих дренажную способность лимфатической системы.
Асцит также м.б. связан с нефротическим синдромом и др. аномалиями МВП, метаболическими заболеваниями (напр., болезни накопления лизосом), врожденными или приобретенными заболеваниями сердца и водянкой плода. Факторы, способствующие в/абдоминальному накоплению жидкости, включают снижение осмотического давления коллоида плазмы (альбумина), повышение гидростатического давления капилляров, повышение коллоидно-осмотического давления асцитной жидкости и снижение гидростатического давления асцитной жидкости.
Аномальная задержка натрия в почках играет центральную роль.
9. Желудочно-кишечное кровотечение. Хроническое заболевание печени может проявляться ЖКК. Кровотечение м.б. результатом портальной гипертензивной гастропатии, эктазии антральных сосудов желудка или разрыва варикозно расширенной вены. Варикозное кровотечение классически происходит из пищевода, но может быть вызвано варикозным расширением вен желудка, двенадцатиперстной кишки, ротовой полости или прямой кишки. Варикозное кровотечение возникает в результате повышенного давления внутри варикозной вены, что приводит к изменению ее диаметра и увеличению натяжения стенок.
При превышении прочности стенки варикозного расширения в результате происходит физический разрыв вены. Учитывая высокий кровоток и давление в портосистемной коллатеральной системе в сочетании с отсутствием естественного механизма тампонады варикозного кровотечения, скорость кровотечения м.б. выраженной.
10. Энцефалопатия. Печеночная энцефалопатия может проявляться как любая неврологическая дисфункция, но, скорее всего, она проявляется в таких умеренных формах, как ухудшение состояния школьной успеваемости, нарушения сна, депрессия или эмоциональные вспышки. Она м.б. рецидивирующей и вызываться интеркуррентными заболеваниями, ЛП, кровотечениями или электролитными и кислотно-щелочными нарушениями. Возникновение печеночной энцефалопатии зависит от наличия портосистемного шунтирования, изменений ГЭБ и взаимодействия токсических метаболитов с ЦНС.
Предполагаемые причины включают изменение метаболизма аммиака, синергические нейротоксины, снижение церебрального кислородного обмена и кровотока или ложные нейромедиаторы с дисбалансом аминокислот в плазме.
11. Эндокринные нарушения. Эндокринные нарушения чаще встречаются у старших подростков и взрослых с заболеваниями печени, чем у детей. Они отражают изменения в синтетических, накопительных и метаболических функциях печени, в т.ч. связанных с гормональным метаболизмом в печени. Белки, связывающие гормоны в плазме, синтезируются в печени, а стероидные гормоны конъюгируются в печени и выводятся с мочой; нарушение таких функций может иметь клинические последствия. Эндокринные нарушения также м.б. результатом неправильного питания или специфических недостатков.
12. Нарушение функции почек. Системные заболевания или токсины могут поражать печень и почки одновременно, или паренхиматозное заболевание печени может привести к вторичному нарушению функции почек. При гепатобилиарных нарушениях могут наблюдаться почечные изменения в сбережении натрия и воды, нарушение способности почек к концентрации и изменения в метаболизме калия. Асцит у пациентов с циррозом печени м.б. связан с неправильным удержанием натрия почками и увеличением объема плазмы, или он м.б. связан с задержкой натрия, опосредованной уменьшением эффективного объема плазмы.
Гепаторенальный синдром определяется как функциональная почечная недостаточность у пациентов с терминальной стадией заболевания печени. Патофизиология гепаторенального синдрома связана со спланхнической вазодилатацией, мезентериальным ангиогенезом и снижением эффективного объема крови с последующим снижением почечной перфузии. Отличительной чертой является интенсивная почечная вазоконстрикция (опосредованная гемодинамическими, гуморальными или нейрогенными механизмами) с одновременной системной вазодилатацией.
Диагноз подтверждается наличием олигурии (<1 мл/кг в сутки), характерной картиной электролитных нарушений мочи (Na+ мочи <10 Мэкв/л, фракционная экскреция Na+ <1%, соотношение креатинина в плазме крови <10 и нормальный осадок мочи), отсутствием гиповолемии и исключением др. патологии почек. Лучшим лечением гепаторенального синдрома является своевременная трансплантация печени с ожидаемым полным восстановлением почек.
12. Поражение легких. Гепатопульмональный синдром характеризуется типичной триадой гипоксемии, расширения в/легочных сосудов и заболевания печени. В/пульмональное шунтирование крови справа налево в результате расширения легочных сосудов, что предотвращает адекватное воздействие на эритроциты, проходящие через центр сосуда, богатыми кислородом альвеол. Считается, что этому способствует шунтирование сосудорасширяющих медиаторов из брыжейки в сторону от печени.
Гепатопульмональный синдром следует заподозрить и исследовать у ребенка с хроническим заболеванием печени с одышкой в анамнезе или непереносимостью ФН и результатами клинического обследования на цианоз (особенно губ и пальцев), «барабанными палочками» и насыщением О2 <96%, особенно в вертикальном положении. Лечение заключается в своевременной трансплантации печени, за которой обычно следует разрешение поражения легких.
Портопульмональная гипертензия — это состояние, характеризующееся повышением сопротивления легочному артериальному кровотоку в условиях портальной гипертензии. Она определяется давлением в ЛА >25 мм рт.ст. в покое и >30 мм рт.ст. при ФН, повышенным сопротивлением легочным сосудам при давлении окклюзии ЛА или КДД ЛЖ <15 мм рт.ст. Хотя патофизиология неясна, дефицит эндотелиальной простациклинсинтазы и увеличение циркулирующего эндотелина-1 предполагаются в качестве причины васкулопатии.
Аутопсийные исследования продемонстрировали сосуществование портальной гипертензии, микроскопической ТЭЛА, пролиферации эндотелия и гладкой мускулатуры, а также агрегатов тромбоцитов, способствующих развитию портопульмональной гипертензии. Симптомы, указывающие на диагноз, включают одышку при ФН, усталость, обморок, учащенное сердцебиение и боль в груди. Терапия, направленная на ЛА, является краеугольным камнем ведения наряду с рассмотрением трансплантации печени.
13. Рецидивирующий холангит. Восходящая инфекция ЖВП часто наблюдается при детских холестатических заболеваниях, чаще всего из-за гр/о-кишечных микроорганизмов, таких как кишечная палочка, клебсиелла, синегнойная палочка и энтерококк. Трансплантация печени является окончательным методом лечения рецидивирующего холангита, особенно когда медикаментозная терапия неэффективна.
14. Различные проявления дисфункции печени. Неспецифические признаки острого и хронического заболевания печени включают анорексию, которая часто поражает пациентов с безжелтушным гепатитом и циррозом печени, связанным с хроническим холестазом; боль в животе или вздутие живота в результате асцита, спонтанного перитонита или висцеромегалии; недостаточное питание и недостаточность роста; кровотечение, которое м.б. результатом измененного синтеза факторов свертывания крови (обструкция ЖВП с дефицитом витамина К или чрезмерным повреждением печени) или портальной гипертензии с гиперспленизмом.
При наличии гиперспленизма может наблюдаться снижение синтеза специфических факторов свертывания крови, выработка качественно аномальных белков или изменение количества и функции тромбоцитов. Измененный метаболизм ЛП может продлить биологический период полураспада обычно вводимых ЛП.
Отдельные аспекты этой статьи на сайте нашли отражение в следующих клинических рекомендациях, стандартах и приказах МЗ РФ:
1. Письмо Министерства здравоохранения РФ от 2 ноября 2017 г. № 15-4/10/2-7675. Министерство здравоохранения Российской Федерации: клинические рекомендации (протокол лечения) «Острая жировая дистрофия печени у беременных: интенсивная терапия и акушерская тактика».
2. КР РФ — Легочная гипертензия, в том числе хроническая тромбоэмболическая легочная гипертензия — 2020 (03.06.2021) — утверждены Минздравом РФ.
3. Клинические рекомендации Российского общества по изучению печени и Российской гастроэнтерологической ассоциации по лечению осложнений цирроза печени.
4. Российское общество по изучению печени. Методические рекомендации для врачей. Диагностика и лечение неалкогольной жировой болезни печени. 2015 г.
5. Клинические рекомендации по диагностике и лечению неалкогольной жировой болезни печени Российского общества по изучению печени и Российской гастроэнтерологической ассоциации. 2016 г.
6. Клинические рекомендации по диагностике и лечению неалкогольной жировой болезни печени Российского общества по изучению печени и Российской гастроэнтерологической ассоциации. Рекомендации разработаны в соответствии с поручением министра здравоохранения Российской Федерации от 06 августа 2012 г. №68 экспертной группой по вопросам вирусных гепатитов.
7. Клинические рекомендации по диагностике и лечению холестаза. Министерство здравоохранения Российской Федерации, Российская гастроэнтерологическая ассоциация, Российское общество по изучению печени. 2013 г.
8. Внутрипеченочный холестаз при беременности. Клинические рекомендации МЗ РФ. 2020 г.
9. Неалкогольная жировая болезнь печени у взрослых: клиника, диагностика, лечение. Рекомендации для терапевтов, третья версия. 2020 г.
10. «Стандарты и порядки оказания медицинской помощи, клинические рекомендации» согласно Федеральному закону от 21 ноября 2011 г. № 323-ФЗ «Об основах охраны здоровья граждан Российской Федерации» сохранен до мая 2020 г.
11. Тактика ведения доношенных и недоношенных новорожденныхснепрямой гипербилирубинемией (клинические рекомендации). Володин Н.Н., Дегтярев Д.Н., Дегтярева А.В., Карпова А.Л., Мебелова И.И., Пруткин М.Е., Сенькевич О.А., Харламова Н.В. Согласованы и утверждены Российским обществом неонатологов и Российской ассоциацией специалистов перинатальной медицины в марте 2017 г.
12. Клинические рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации и Российского общества по изучению печени по диагностике и лечению холестаза. 2015 г.
Видео №1: перкуссия свободной жидкости в брюшной полости
Видео №2: этиология, патогенез желтухи (повышения билирубина)
