а) Острый пакреатит. Заболеваемость острым панкреатитом — наиболее распространенным заболеванием ПЖЖ у детей — растет: в крупных педиатрических центрах ежегодно выявляется >50 случаев. Самые частые причины его развития у детей: тупые травмы живота, системные заболевания, такие как ГУС, ВЗК, камни в ЖВП/микролитиаз (сладж), а также токсичность ЛС.
И хотя острый панкреатит у восприимчивых лиц могут вызвать многие ЛП и токсичные в-ва, наиболее частыми причинами развития лекарственного панкреатита у детей являются вальпроевая кислота, аспарагиназа («L-аспарагиназа»), 6-меркаптопурин и азатиоприн. У подростков в качестве причины м.б. заподозрено употребление алкоголя. Остальные случаи возникают после трансплантации органов либо бывают вызваны инфекциями, нарушениями обмена в-в, мутациями в генах предрасположенности. Лишь 10-20% случаев являются идиопатическими (табл. 1).
После первоначального повреждения, напр. разрыва/обструкции протока, происходит преждевременная активация трипсиногена с превращением его в трипсин внутри ацинарной клетки. Далее трипсин активирует и др. проферменты ПЖЖ, приводя к самоперевариванию, дальнейшей активации ферментов и высвобождению активных протеаз. Лизосомальные гидролазы локализуются в ацинарных клетках вместе с проферментами ПЖЖ. Возникает панкреостаз (сходный по своей сути с холестазом), сопровождающийся непрерывной выработкой и активацией ферментов.
Фосфолипаза А2 активирует превращение лецитина в токсичный лизолецитин. Профосфолипаза нестабильна и может активироваться даже незначительными количествами трипсина. Также на фоне повреждения высвобождаются цитокины и прочие провоспалительные медиаторы.
ПЖЖ защищена от самопереваривания тем, что панкреатические протеазы синтезируются в виде неактивных проферментов; пищеварительные ферменты разделены на секреторные гранулы при pH 6.2; в клетках низкая концентрация кальция, что позволяет свести к минимуму активность трипсина; как в цитоплазме, так и в секреторных гранулах присутствуют ингибиторы протеаз; ферменты секретируются непосредственно в протоки.
Ранним гистопатологическим проявлением острого панкреатита является интерстициальный отек. Позднее, по мере прогрессирования панкреатита, может развиться локальный сливной некроз, разрыв кровеносных сосудов, приводящий к кровотечению, и воспалительная реакция брюшины.
Диагноз панкреатита у детей ставится при наличии двух из трех следующих признаков: боль в животе, повышение активности амилазы и/или липазы в сыворотке не менее чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы, данные визуализации, характерные для острого панкреатита/совместимые с ним.
1. Клинические проявления. Степени тяжести острого панкреатита у детей были сформулированы комитетом по выработке консенсуса.
Легкий острый панкреатит — панкреатит, который не сопровождается органной недостаточностью, местными/системными осложнениями и обычно проходит в течение 1 нед после обращения. Это наиболее распространенная форма острого панкреатита у детей.
У детей с легкой формой острого панкреатита отмечаются умеренные, иногда сильные боли в животе, повторная рвота, иногда лихорадка. Постоянная боль в эпигастрии/в правом/в левом верхнем квадранте живота зачастую приводит к тому, что ребенок принимает вынужденное положение с согнутыми бедрами и коленями, сидит прямо/лежит на боку. Ребенок ощущает дискомфорт, он раздражителен, имеет страдальческий вид. Может отмечаться болезненность и вздутие живота, также возможно пальпаторное обнаружение небольшого уплотнения глубоко в эпигастрии.
Боль может нарастать на протяжении 24-48 ч, в течение которых также может усиливаться и рвота. Пациенту может потребоваться госпитализация для восполнения жидкости и электролитов, а также с целью обезболивания. При этом не наблюдается признаков органной недостаточности, а при визуализации не обнаруживается панкреонекроза/некроза окружающих тканей. В случаях неосложненного острого панкреатита прогноз благоприятный, полное выздоровление наступает в течение 4-7 дней.
Среднетяжелый острый панкреатит — панкреатит с транзиторной органной недостаточностью/дисфункцией (продолжительностью <48 ч)/с развитием местных/системных осложнений, таких как обострение ранее диагностированного сопутствующего заболевания (напр., легких/почек). При визуализации может обнаруживаться стерильный пери-/панкреонекроз. В этих случаях прогноз также благоприятный, однако выздоровление может занять больше времени.
Тяжелый острый панкреатит — панкреатит с развитием органной дисфункции, которая сохраняется >48 ч. Может наблюдаться недостаточность одного/несколь-ких органов. Тяжелая форма острого панкреатита у детей встречается редко. Это опасное для жизни состояние, для которого характерна тяжелая клиника, сильная тошнота и рвота, постоянная боль в животе. Возможно развитие шока, высокой лихорадки, желтухи, асцита, гипокальциемии и плеврального выпота. Кожа может приобретать голубоватый оттенок вокруг пупка (симптом Куллена)/на боках (симптом Тернера). ПЖЖ некротизирована и может превратиться в воспалительную геморрагическую массу.
Летальность в таких случаях может доходить до 20% и чаще всего обусловлена ССВР со СПОН, шоком, почечной недостаточностью, ОРДС, ДВС, ЖКК, а также системной/локальной (абсцесс, перитонит) инфекцией. Наличие и протяженность некроза, обнаруживаемого на КТ по отсутствию усиления ткани ПЖЖ (что также указывает на некроз), являются показателями тяжести заболевания.
2. Диагностика. Диагноз «острый панкреатит» обычно устанавливается путем измерения активности липазы и амилазы в сыворотке крови. Липаза сыворотки, поскольку она обладает большей специфичностью при острых воспалительных заболеваниях ПЖЖ, является предпочтительным методом диагностики, который должен применяться при подозрении на острый панкреатит. Липаза сыворотки повышается уже через 4-8 ч, достигает пика через 24-48 ч, и остается повышенной на 8-14 дней дольше, чем сывороточная амилаза. Уровень липазы сыворотки, превышающий верхнюю границу нормы в 7 раз, определяемый в течение 24 ч от начала заболевания, м.б. предиктором тяжелого течения.
Липаза сыворотки может повышаться и при прочих заболеваниях, не связанных с ПЖЖ. Уровень амилазы сыворотки обычно остается повышенным на протяжении ~4 дней. Гиперамилаземия также м.б. вызвана целым рядом др. заболеваний, помимо панкреатита (табл. 2). Повышение амилазы слюны может запутать врача и привести к неверной постановке диагноза панкреатита у ребенка с болями в животе. При биохимическом исследовании крови можно разделить изоферменты амилазы и определить уровень именно панкреатической амилазы, что свойственно острому панкреатиту. При первичном исследовании уровень амилазы сыворотки остается нормальным у 10-15% пациентов.
Прочие изменения лабораторных показателей, которые могут наблюдаться при остром панкреатите, включают в себя: гемоконцентрацию, коагулопатию, лейкоцитоз, гипергликемию, глюкозурию, гипокальциемию, повышенный уровень γ-глутамилтранспептидазы, а также гипербилирубинемию.
При РОГК и рентгенографии БП могут обнаруживаться неспецифические признаки, такие как ателектазы, базальные инфильтраты, высокое стояние купола диафрагмы, левосторонний (реже правосторонний) плевральный выпот, перикардиальный выпот и отек легких. На рентгенограммах ОБП могут наблюдаться: симптом «сторожевой петли» (также караульной, дежурной, сигнальной петли — локальное нарушение проходимости по одной из петель тонкой кишки); расширение поперечной ободочной кишки («симптом отсечения»); признаки кишечной непроходимости, кальцификация ПЖЖ (при рецидивирующем панкреатите), нечеткость левого края поясничной мышцы, псевдокисты, диффузное помутнение БП за счет асцита и расположенные перипанкреатически вне просвета пузырьки газа.
КТ играет важную роль в диагностике и последующем наблюдении за детьми с панкреатитом. На КТ может обнаруживаться увеличение ПЖЖ, гипоэхогенная/анэхогенная отечная ПЖЖ, образования ПЖЖ, скопления жидкости и абсцессы (рис. 1). Однако на момент постановки диагноза визуализирующие исследования нередко бывают нормальными. У взрослых результаты, получаемые при проведении КТ, лежат в основе широко распространенной прогностической системы (табл. 3). Что касается диагностики ЖКБ, в этом случае УЗИ обладает большей чувствительностью, чем КТ.
Рисунок 1. Панкреатит на компьютерной томографии и магнитно-резонансной томографии: А — легкий острый панкреатит. Мультиспиральная компьютерная томография, артериальная фаза контрастирования. Диффузное увеличение поджелудочной железы без скопления жидкости; В — тяжелый острый панкреатит. Отсутствие усиления плотности паренхимы вследствие некроза всей поджелудочной железы; C — псевдокиста поджелудочной железы. Внутри сальниковой сумки заметно округлое скопление жидкости с тонкой капсулой; D — острый тяжелый панкреатит с формированием перипанкреатического абсцесса. Перипанкреатический абсцесс формируется в перипанкреатическом и левом переднем параренальном пространстве; E — некроз поджелудочной железы. Четко выраженное скопление жидкости в ложе поджелудочной железы (белые стрелки), визуализируемое на компьютерной томографии с контрастным усилением; F — при рассмотрении того же скопления на Т2-взвешенном магнитно-резонансном изображении, выявляется его более комплексная структура. Детрит и некротическая ткань хорошо заметны из-за лучшего контрастирования мягких тканей при магнитно-резонансной томографии (черные стрелки).
Магнитно-резонансная холангиопанкреатография и эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография применяются в диагностике рецидивирующего панкреатита, панкреатита, не поддающегося лечению, а также заболеваний, связанных с патологией желчного пузыря. Эндоскопическое УЗИ также помогает визуализировать панкреатобилиарную систему. Осложнения острого панкреатита перечислены в табл. 4.
3. Лечение. Целью медикаментозного лечения является облегчение боли и восстановление гомеостаза. Обезболивающие ЛП следует применять в адекватных дозах. Также необходимо восстановить и поддерживать баланс жидкости, электролитов и минералов. Проведение назогастральной аспирации м.б. показано пациентам с рвотой. Раннее возобновление питания позволяет снизить частоту развития осложнений и сократить продолжительность пребывания в стационаре. При упорной рвоте пациенту не следует ничего принимать внутрь. Выздоровление обычно наступает в течение 4-5 дней.
Применять АБ профилактически не рекомендуется, однако они могут использоваться при панкреонекрозе, тяжелом течении и наличии инфекционных осложнений. Секреция желудочного сока подавляется с помощью ИПП. Питание через рот, энтеральное питание через назогастральный/назоеюнальный зонд (в тяжелых случаях/для тех пациентов, кто не переносит пероральное/назогастральное питание) в течение 2-3 дней от начала заболевания позволяет сократить длительность госпитализации, частоту развития осложнений и повысить выживаемость пациентов с тяжелым острым панкреатитом.
Детям с нетравматическим острым панкреатитом хирургическое лечение требуется нечасто, однако, когда оно необходимо, может включать в себя дренирование некротизированных тканей/абсцессов. При наличии соответствующих показаний проводится эндоскопическое стентирование, папиллосфинктеротомия. Эндоскопическая терапия является предпочтительным методом лечения холедохолитиаза, стриктур общего желчного протока, а также способом дренирования скопления жидкости.
4. Прогноз. Прогноз для детей с легким течением острого панкреатита благоприятный, они обычно выздоравливают в течение 4-5 дней. Если панкреатит связан с травмой/системным заболеванием, прогноз зачастую зависит от основного заболевания.
б) Острый рецидивирующий и хронический панкреатит. Острый рецидивирующий панкреатит определяется как >2 эпизода острого панкреатита с возвращением ферментов к исходному уровню между эпизодами. Хронический панкреатит — заболевание, характеризующееся наличием типичной боли в животе, а также характерными данными визуализации, включая кальцификаты ПЖЖ, воспаление и фиброз, либо экзокринной недостаточностью вместе с данными визуализации/эндокринной недостаточностью и характерными признаками при визуализации.
У большинства детей с хроническим панкреатитом в анамнезе присутствуют указания на острый рецидивирующий панкреатит. Также на момент постановки диагноза дети с хроническим панкреатитом, как правило, старше детей с острым рецидивирующим панкреатитом, что позволяет предположить, что оба заболевания представляют собой части континуума единого заболевания.
Острый рецидивирующий панкреатит и хронический панкреатит у детей зачастую являются результатом генетических мутаций/врожденных аномалий ПЖЖ/ЖВП (табл. 5 и 6). Мутации в гене PRSS1 (катионного трипсиногена), расположенном на длинном плече 7-й хромосомы, гене SPINK1 (ингибитора трипсина ПЖЖ), расположенном на 5-й хромосоме, в гене муковисцидоза (CFTR) и CTRC могут привести к хроническому панкреатиту (рис. 2).
Рисунок 2. Хронический панкреатит. На компьютерной томографии выявляется кальциноз головки поджелудочной железы (черная стрелка) и расширенный проток поджелудочной железы (белая стрелка) у 12-летнего пациента.
Катионный трипсиноген имеет сайт расщепления, чувствительный к трипсину. Потеря этого сайта расщепления в аномальном белке делает возможной неконтролируемую активацию трипсиногена до трипсина, что в итоге приводит к самоперевариванию ПЖЖ. Мутации в PRSS1 протекают по АуД-типу и характеризуются неполной пенетрантностью и переменной экспрессивностью. Симптомы чаще всего легкие, обычно впервые отмечаются в первом десятилетии жизни. И хотя выздоровление после каждого эпизода наступает в течение 4-7 дней, со временем приступы становятся все более тяжелыми.
Наследственный панкреатит м.б. диагностирован при наличии заболевания в др. поколениях семьи. Обследование в межприступный период м.б. неинформативным до тех пор, пока в ПЖЖ не образуются кальцификаты, псевдокисты, не разовьется экзокринная и/или эндокринная недостаточность ПЖЖ (рис. 2, 3). Хронический панкреатит — фактор риска развития рака ПЖЖ. Описаны множественные мутации гена PRSS1, вызывающие наследственный панкреатит.
Рисунок 3. Примеры ультразвуковых и мультидетекторных изображений больных с хроническим панкреатитом: А — трансабдоминальное ультразвуковое исследование, демонстрирующее равномерно отечную, гипоэхогенную поджелудочную железу (стрелка), что типично для аутоиммунного панкреатита; В — мультидетекторная компьютерная томография, на которой видны камни в атрофированной поджелудочной железе (длинная стрелка), а также псевдокиста хвоста поджелудочной железы (короткая стрелка)
Ингибитор трипсина является защитным механизмом, предотвращающим неконтролируемую аутоактивацию трипсина. Установлена связь мутаций в гене SPINK1 с острым рецидивирующим панкреатитом/хроническим панкреатитом. При мутациях SPINK1 вышеуказанный защитный механизм перестает действовать. Т.о., этот ген, не являясь прямым этиологическим фактором, может выступать в качестве гена-модификатора.
Легкие мутации гена муковисцидоза (CFTR), контролирующего анионный транспорт и секрецию сока ПЖЖ, которые обычно не вызывают поражения легких, могут привести к хроническому панкреатиту, вероятно, вследствие обструкции протоков. У пациентов, имеющих генотипы, обуславливающие легкие фенотипические изменения, отмечается более высокий риск развития панкреатита, чем у пациентов с генотипами, характерными для умеренных и тяжелых форм муковисцидоза.
Мутации в гене химотрипсина С, обусловливающие нарушение его синтеза, также м.б. причиной панкреатита. Показаниями для проведения генетического исследования являются рецидивирующие эпизоды острого панкреатита, хронический панкреатит, указания на панкреатит в семейном анамнезе, панкреатит неясной этиологии (идиопатический) у детей.
К прочим состояниям, связанным с хроническим панкреатитом и острым рецидивирующим панкреатитом, относятся гиперлипидемия (типов I, IV и V), гиперпаратиреоз и аскаридоз. Ранее большинство случаев ОРП у детей признавались идиопатическими, однако после открытия генов, связанных с развитием панкреатита, эта позиция подверглась пересмотру. Установлено также, что и врожденные аномалии протоков ПЖЖ, напр. pancreas divisum, встречаются чаще, чем ранее было принято полагать.
Аутоиммунный панкреатит (АИП) — редкая причина хронического панкреатита в детском возрасте. Он обычно проявляется желтухой, болями в животе и снижением МТ. На КТ обычно обнаруживается увеличенная ПЖЖ со сниженной плотностью. Патогенез заболевания не известен. Различают два типа АИП: АИП 1-го типа — это системное заболевание, обусловленное повышением уровня IgG4. Помимо панкреатита, при АИП 1-го типа у пациента может наблюдаться ретроперитонеальный фиброз, воспаление орбиты, аортит, склерозирующий холангит, кожный васкулит, легочный фиброз и сиалоаденит.
Эти внепанкреатические проявления могут наблюдаться и в отсутствие панкреатита (табл. 7). По результатам биопсии в ПЖЖ выявляется фиброз, плазмоцитоз и положительное окрашивание на IgG4, при этом уровень сывороточного IgG4 не всегда бывает повышенным.
АИП 2-го типа характеризуется ограниченным диффузным/очаговым поражением ПЖЖ. Уровни IgG4 остаются нормальными. Оба типа хорошо отвечают на терапию ГКС. У детей чаще встречается именно АИП 2-го типа.
Ювенильный тропический панкреатит — наиболее распространенная форма хронического панкреатита в развивающихся экваториальных странах. Самая высокая распространенность отмечена в индийском штате Керала. Тропический панкреатит возникает в позднем детском/раннем взрослом возрасте, проявляется болями в животе и необратимой недостаточностью ПЖЖ с последующим развитием (в течение 10 лет) СД. Протоки ПЖЖ при этом закупориваются густыми выделениями, которые позднее кальцифицируются. В 50% случаев это заболевание связано с мутациями в гене SPINK.
Каждый ребенок, у которого зафиксировано >1 эпизода панкреатита, в обязательном порядке должен быть тщательно обследован. Необходимо оценить уровни липидов, кальция и фосфора в сыворотке. Стул исследуется на наличие аскарид, проводится потовый тест. Рентгенограммы ОБП в прямой проекции оцениваются на предмет наличия кальцификатов ПЖЖ. Для обнаружения псевдокист выполняется УЗИ/KT ОБП, также проводится исследование ЖВП на предмет наличия камней. После генетического консультирования можно исследовать гены PRSS1, SPINK1, CFTR и CRTC на наличие мутаций.
Электрофизиологические тесты, такие как определение разности назальных потенциалов, могут применяться в тех случаях, когда диагноз муковисцидоза нельзя исключить.
Магнитно-резонансная холангиопанкреатография и эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография — методы, используемые для оценки анатомии ПЖЖ и ЖВП, которые являются обязательными к применению в тех ситуациях, когда рассматривается возможность обструктивного панкреатита, врожденных аномалий, холелитиаза и целесообразности хирургического вмешательства. Магнитно-резонансная холангиопанкреатография — метод выбора в тех случаях, когда применение эндоскопической терапии не планируется, она входит в алгоритм обследования детей с идиопатическим, не поддающимся лечению, рецидивирующим панкреатитом и пациентов с псевдокистами перед их дренированием.
В этих случаях иногда удается обнаружить ранее не диагностированный анатомический дефект, который м.б. устранен эндоскопическим/хирургическим путем. Эндоскопическое лечение включает папиллосфинктеротомию, экстракцию камня, дренирование псевдокист и установку эндопротезных стентов ПЖЖ/ЖВП. Эти методы позволяют успешно проводить нехирургическое лечение патологий, ранее требовавших хирургического вмешательства. Пациентам с некупирующейся болью в условиях специализированных центров выполняется тотальная резекция ПЖЖ и трансплантация островковых клеток.
В РФ в диагностике экзокринной недостаточности используют анализ кала на панкреатическую эластазу-1, определение жира в кале, дыхательный тест (с 13С-меченым субстратом). Для оценки эндокринной недостаточности — HbA1c, глюкоза крови натощак, глюкозотолерантный тест ежегодно. Рентгеновская денсиметрия показана для ранней диагностики остеопороза, развивающегося на фоне панкреатической недостаточности. В лечении, помимо указанного выше, показана заместительная ферментотерапия, возможно применение антидепрессантов на фоне сильной боли и депрессии.*
P.S. * КР «Хронический панкреатит» у взрослых, утверждены МЗ РФ, 2020 г.
