Адекватная оценка состояния младенца, ребенка или подростка с подозрением на заболевание печени начинается с соответствующего и точного анамнеза, тщательно проведенного физикального обследования и умелой интерпретации признаков и симптомов. Дальнейшей оценке способствует разумный выбор диагностических тестов с последующим использованием методов визуализации и/или биопсии печени (рис. ниже).
Алгоритм лечения больных холестазом в возрасте 2-8 нед, основанный на рекомендациях по клинической практике. А1АТ, дефицит α1-антитрипсина; щелочная фосфатаза; аланинаминотрансфераза; AS, синдром Алажиля; аспартатаминотрансфераза; общий анализ крови; CF, муковисцидоз; CFTR, трансмембранный рецептор муковисцидоза; цитомегаловирус; рентгенограмма органов грудной клетки; DB, прямой билирубин; FAO,, окисление жирных кислот; GALD, гестационное аллоиммунное заболевание печени; у-глутамилтранспептидаза; вирус простого герпеса; международное нормализованное отношение; LCHAD, дефицит длинноцепочечного Зтидроксиацил-кофермента А дегидрогеназы; полимеразная цепная реакция; PFIC, прогрессирующий семейный в/печеночный холестаз; SGA, малый для гестационного возраста; ОБ, общий билирубин; ГГТ — γ-глутамилтранспептидаза; ультразвуковое исследование.
Большинство так называемых функциональных печеночных тестов не измеряют какую-либо конкретную функцию печени: повышение уровня аминотрансфераз в сыворотке крови отражает повреждение кл. печени, повышение уровня Ig отражает иммунологическую реакцию на повреждение или повышение уровня билирубина в сыворотке крови может отражать любое из нескольких нарушений метаболизма билирубина (см. табл. 2).
Любой отдельный биохимический анализ дает ограниченную информацию, которая должна быть помещена в контекст всей клинической картины. Наиболее экономичный подход заключается в ознакомлении с обоснованием, последствиями и ограничениями выбранной группы тестов, чтобы можно было ответить на конкретные вопросы. Дети раннего возраста с холестатической желтухой должны быть своевременно обследованы для выявления пациентов, нуждающихся в специальном мед. лечении или хирургическом вмешательстве.
У пациента с подозрением на заболевание печени при обследовании последовательно решаются следующие вопросы. Присутствует ли заболевание печени? Если да, то какова его природа? Какова его серьезность? Доступно ли специфическое лечение? Как мы можем контролировать реакцию на лечение? Каков прогноз?
а) Биохимические тесты. Лабораторные тесты, обычно используемые для скрининга или подтверждения подозрения на заболевание печени, включают измерение уровня сывороточных аминотрансфераз (табл. 4), билирубина (общего и его фракции), ЩФ и γ-глутамилтранспептидазы (ГГТП), а также определение ПВ или МНО и уровня сывороточного альбумина. Эти тесты дополняют друг друга, дают оценку синтетических и выделительных функций и могут указывать на характер нарушения (воспаление или холестаз).
Тяжесть заболевания печени м.б. отражена в клинических признаках или биохимических изменениях. Клинические признаки включают энцефалопатию, варикозное кровотечение, нарастание желтухи, явное уменьшение массы печени вследствие массивного некроза или асцит. Биохимические изменения, отражающие тяжесть, включают гипогликемию, ацидоз, гипераммонемию, электролитный дисбаланс, продолжающуюся гипербилирубинемию, выраженную гипоальбуминемию или изменение значений ПВ или МНО, которое не реагирует на парентеральное введение витамина К.
Острое повреждение кл. печени (паренхиматозное заболевание), вызванное вирусным гепатитом, лекарственным или токсическим заболеванием печени, шоком, гипоксемией или метаболическим заболеванием, лучше всего предположить по выраженному повышению уровня аминотрансфераз в сыворотке крови. Холестаз (обструктивное заболевание) включает в себя регургитацию компонентов желчи в сыворотку крови; уровни общего и конъюгированного билирубина и желчных кислот в сыворотке крови повышены. Повышение уровня ЩФ в сыворотке крови, 5'-ну-клеотидазы и γ-глутамилтранспептидазы также является чувствительным показателем обструкции или воспаления ЖВП.
Разделение общего уровня билирубина в сыворотке крови на конъюгированную и неконъюгированную фракции помогает различать повышение уровня, вызванное такими процессами, как гемолиз, и теми, которые вызваны дисфункцией печени. Преобладающее повышение уровня конъюгированного билирубина обеспечивает относительно чувствительный показатель гепатоцеллюлярного заболевания или печеночной экскреторной дисфункции.
АЛТ (сывороточная глутаматпируваттрансаминаза) специфична для печени, в то время как ACT (сывороточная глутамино-оксалоуксусная трансаминаза) выводится из др. органов в дополнение к печени. Наиболее выраженное повышение уровней ACT и АЛТ м.б. отмечено у пациентов с острым гепатоцеллюлярным повреждением; повышение в несколько тысяч раз м.б. вызвано острым вирусным гепатитом, токсическим повреждением [напр., парацетамолом («Ацетаминофеном»)], гипоксией или гипоперфузией (см. табл. 4).
После тупой травмы живота параллельное повышение уровня аминотрансфераз может стать ранним признаком повреждения печени. Повышение или снижение уровней ACT и АЛТ иногда дает полезную информацию. При остром гепатите повышение АЛТ м.б. больше, чем повышение ACT. При повреждении печени, вызванном алкоголем, фульминантной эховирусной инфекцией и разл. метаболическими заболеваниями, сообщается о преобладающем повышении уровня ACT. При хронических заболеваниях печени или при в/печеночной и внепеченочной билиарной обструкции повышение ACT и АЛТ м.б. менее выраженным. Повышенный уровень аминотрансфераз в сыворотке крови наблюдается у пациентов с НАЖБП и неалкогольным стеатогепатитом.
Синтетическая функция печени отражается на уровне сывороточного альбумина и белка, а также на ПВ или МНО. Исследование концентрации глобулинов в сыворотке крови и относительного количества фракций глобулинов м.б. полезным. Пациенты с аутоиммунным гепатитом часто имеют высокий уровень γ-глобулина и повышенные титры АТл к гладкой мускулатуре, антинуклеарных АТл и АТл к микросомам печени-почек. Антимитохондриальные АТл также м.б. обнаружены у пациентов с аутоиммунным гепатитом.
Повышение уровня АФП может свидетельствовать о гепатоме, гепатобластоме или наследственной тирозинемии. Гипоальбуминемия, вызванная подавленным синтезом, может осложнить тяжелое заболевание печени и служить прогностическим фактором. Дефицит фактора V и витамин К-зависимых факторов (II, VII, IX и X) может наблюдаться у пациентов с тяжелым заболеванием печени или при фульминантной печеночной недостаточности. Если ПТИ или МНО увеличиваются в результате нарушения всасывания витамина К в кишечнике (в результате холестаза) или снижения потребления витамина К с пищей, парентеральное введение витамина К должно исправить коагулопатию, приводя к нормализации в течение 12-24 ч. Невосприимчивость к парентеральному витамину К предполагает тяжелое заболевание печени.
Устойчиво низкие уровни фактора VII свидетельствуют о плохом прогнозе у пациентов с фульминантным заболеванием печени.
Интерпретация результатов биохимических тестов, оценивающих структуру и функции печени, должна производиться в контексте возрастных изменений. Активность ЩФ значительно меняется с возрастом. У нормально растущих детей наблюдается значительное повышение активности ЩФ в сыворотке крови, обусловленное поступлением в сыворотку изофермента, который происходит из костей, особенно у быстро растущих подростков. Изолированное повышение ЩФ не указывает на заболевание печени или ЖВП, если др. печеночные тесты в норме.
Др. ферменты, такие как 5'-нуклеотидаза и ГГТП, повышаются при холестатических состояниях и м.б. более специфичными для гепатобилиарных заболеваний. 5'-нуклео-тидаза не обнаружена в костях. ГГТП проявляет высокую активность ферментов в раннем возрасте, которая быстро снижается с возрастом. Концентрация холестерина увеличивается в течение всей жизни, но м.б. заметно повышена у пациентов с в/печеночным или внепеченочным холестазом и снижена при тяжелых острых заболеваниях печени, таких как гепатит.
Интерпретация значений аммиака в сыворотке крови должна проводиться с осторожностью из-за вариабельности их физиол. детерминант и сложностей, присущих лабораторным измерениям.
б) Биопсия печени. Биопсия печени в сочетании с клиническими данными в большинстве случаев может указывать на причину повреждения печени или холестатического заболевания. Образцы ткани печени м.б. использованы для определения точного гистологического диагноза у пациентов с неонатальным холестазом, хроническим гепатитом, НАЖБП или неалкогольным стеатогепатитом, метаболическим заболеванием печени, в/печеночным холестазом, врожденным фиброзом печени или неопределенной портальной гипертензией. Образец м.б. подвергнут ферментативному анализу для выявления врожденных ошибок метаболизма и анализа хранящегося материала, такого как железо, медь или специфические метаболиты.
Путем биопсии печени можно контролировать реакцию на терапию или выявлять осложнения лечения потенциально гепатотоксическими агентами, такими как ацетилсалициловая кислота («Аспирин»), противоинфекционные ЛС (миноциклин, кетоконазол, изониазид), антиметаболиты, противоопухолевые или противосудорожные ЛС.
У младенцев и детей пункционная биопсия печени легко выполняется чрескожно. Количество полученной ткани, даже у маленьких детей, обычно достаточно для гистологической интерпретации и для биохимических анализов, если последние считаются необходимыми. Чрескожная биопсия печени м.б. безопасно выполнена у детей в возрасте <1 года.
Противопоказания к чрескожному доступу включают увеличение ПВ или МНО; тромбоцитопению; подозрение на сосудистое, кистозное или инфекционное поражение на пути иглы; тяжелый асцит. Если введение свежезамороженной плазмы или переливание тромбоцитов не может исправить увеличенные уровни ПВ, МНО или тромбоцитопению, образец ткани м.б. получен с помощью альтернативных методов. Рассматриваются либо открытый лапаротомный (клиновидный) доступ для общего хирурга, либо трансъюгулярный подход под ультразвуковым и рентгенологическим контролем опытного детского интервенционного рентгенолога в надлежащим образом оборудованном рентгеноскопическом кабинете. Риск развития осложнений, таких как кровоизлияние, гематома, образование артериовенозного свища, пневмоторакс или желчный перитонит, невелик.
в) Процедуры визуализации печени. Разл. методы помогают определить размер, форму и архитектуру печени, а также анатомию в/печеночных и внепеченочных билиарных протоков. Хотя визуализация может не дать точного гистологического и биохимического диагноза, можно ответить на конкретные вопросы, напр. связана ли гепатомегалия с накоплением жира или гликогена или вызвана опухолью или кистой. Эти исследования могут определить дальнейший ход обследования, напр. проведение чрескожной биопсии, и сделать возможным оперативное направление пациентов с обструкцией ЖВП к хирургу. Выбор процедуры визуализации должен быть частью тщательно сформулированного диагностического подхода, с избеганием избыточных демонстраций несколькими методами.
Обзорное рентгенологическое исследование может свидетельствовать о гепатомегалии, но тщательно проведенное физикальное обследование дает более надежную оценку размера печени. Печень может казаться менее плотной, чем обычно, у пациентов с жировой инфильтрацией или более плотной с отложением тяжелых металлов, таких как железо. Образования в печени или ЖВП могут вытеснить заполненные воздухом петли кишечника. Кальцификация может проявляться в печени (паразитарное или опухолевое заболевание), в сосудистой системе (тромбоз воротной вены), в желчном пузыре или желчных протоках (камни в желчном пузыре). В печени могут наблюдаться скопления газа (абсцесс), в ЖВП или портальном кровообращении (некротический энтероколит).
УЗИ дает информацию о размере, составе и токе крови к печени. Повышенная эхогенность наблюдается при жировой инфильтрации; могут выявляться образования размером до 1-2 см. УЗИ заменило холангиографию при обнаружении камней в желчном пузыре или желчных протоках. Даже у новорожденных при УЗИ можно точно оценить размер желчного пузыря, обнаружить расширение желчных протоков и определить кисту холедоха. У детей с атрезией ЖВП при УЗИ можно выявить небольшой или отсутствие желчного пузыря; отсутствие визуализации общего протока; наличие признака треугольного рубца, треугольной или трубчатой эхогенной плотности в бифуркации воротной вены, представляющей собой волокнистые остатки в воротах печени.
Гиперэхогенная паренхима печени может наблюдаться при метаболических заболеваниях (болезни накопления гликогена) или жировой дистрофии печени (ожирение, недостаточное питание, парентеральное питание, ГКС). У пациентов с портальной гипертензией при ультразвуковой допплерографии можно оценить проходимость воротной вены, определить коллатеральное кровообращение, а также оценить размер селезенки и объем асцита. Можно обнаружить даже относительно небольшое количество асцитической жидкости. Использование ультразвукового доплеровского исследования было полезно для определения проходимости сосудов после трансплантации печени.
У пациентов с поражением печени новые в/в-препараты, состоящие из нерастворимых газовых пузырьков с липопротеиновой оболочкой, позволили охарактеризовать ультразвуковое поражение с повышенным контрастированием без сопутствующих рисков, часто сопровождаемых более традиционными методами визуализации, такими как КТ (облучение, контраст-индуцированное повреждение почек) и МРТ (седация).
КТ дает информацию, аналогичную информации, полученной с помощью ультразвука, но менее пригодна для использования у пациентов в возрасте <2 лет из-за небольшого размера структур, недостаточности интраабдоминального жира для контраста и необходимости общей анестезии. КТ м.б. более точной, чем УЗИ, при обнаружении очаговых поражений, таких как опухоли, кисты и абсцессы. При усилении контрастным в-вом КТ может выявить плотность опухолевой массы, лишь незначительно отличающуюся от плотности нормальной печени.
При подозрении на опухоль печени КТ в настоящее время считается лучшим методом для определения анатомической протяженности, солидной или кистозной природы и васкуляризации. КТ также может выявить тонкие различия в плотности паренхимы печени, средний коэффициент затухания печени снижается при жировой инфильтрации.
МРТ является полезной альтернативой, которая ограничивает воздействие радиации. Магнитно-резонансная холангиография м.б. полезна для ДД поражений ЖВП. МРТ с Эовистом (динатрия гадоксетат) может помочь в выявлении и характеристике известных или предполагаемых очаговых поражений печени. При ДД обструктивного и необструктивного холестаза КТ или МРТ выявляют точный уровень обструкции чаще, чем УЗИ. Либо КТ, либо УЗИ могут использоваться для чрескожного введения тонких игл для биопсии, аспирации определенных поражений или холангиографии.
Эластография — это новый неинвазивный метод оценки плотности печени, показатель развития фиброза печени у пациентов с заболеваниями печени. Были разработаны методы УЗИ и МРТ. Эти неинвазивные методы позволяют контролировать прогрессирование фиброза и развитие цирроза, улучшить характеристику опухолей печени и прогностическую стратификацию таких заболеваний, как НАЖБП и неалкогольный стеатогепатит.
Радионуклидное сканирование основано на селективном поглощении радиофармпрепарата. Обычно используемые агенты включают коллоид серы, меченный технецием-99m, который подвергается фагоцитозу кл. Купфера; агенты 99mТс-иминодиуксусной кислоты, которые поглощаются гепатоцитами и выводятся в желчь аналогично билирубину; и галлий-67, который концентрируется в воспалительных и опухолевых кл. Анатомическое разрешение, возможное при сцинцископии печени, как правило, меньше, чем при КТ, МРТ или УЗИ.
Коллоидное сканирование с 99m-технецием серным позволяет обнаружить очаговые поражения (опухоли, кисты, абсцессы) >2-3 см в диаметре. Этот метод может помочь оценить пациентов с возможным циррозом печени и с очаговым поглощением печенью и смещением поглощения коллоида из печени в костный мозг.
Холангиография, прямая визуализация в/печеночных и внепеченочных желчных протоков после инъекции рентгеноконтрастного в-ва, может потребоваться некоторым пациентам для оценки причины, локализации или степени обструкции ЖВП. Тонкоигольная чрескожная чреспеченочная холангиография — это техника выбора у младенцев и маленьких детей. Вероятность контрастирования ЖВП высока у пациентов, у которых при КТ, МРТ или УЗИ выявлено расширение протоков. Чрескожная чреспеченочная холангиография использовалась для описания системы желчных протоков.
Эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография является альтернативным методом исследования желчных протоков у детей старшего возраста. Фатеров сосочек канюлируется под зрительным контролем через волоконно-оптический эндоскоп, и контрастное в-во вводится в желчные и панкреатические протоки, чтобы обрисовать их анатомию. Преимущество эндоскопической ретроградной холангиопанкреатографии заключается в том, что она позволяет проводить терапевтические вмешательства на внепеченочных желчных протоках (извлечение камней, установка стента).
Селективная ангиография чревного ствола, верхней брыжеечной или печеночной артерий м.б. использована для визуализации печеночного или портального кровообращения. Можно исследовать как артериальную, так и венозную системы кровообращения печени. Ангиография часто требуется для определения кровоснабжения опухолей перед операцией и полезна при исследовании пациентов с известной или предполагаемой портальной гипертензией. Можно оценить проходимость портальной системы, степень коллатерального кровообращения и калибр сосудов, рассматриваемых для процедуры шунтирования. МРТ может предоставить аналогичную информацию.
г) Диагностический подход к младенцам с желтухой. Младенцы в удовлетворительном состоянии могут иметь холестатическую желтуху. Атрезия ЖВП и неонатальный гепатит являются наиболее распространенными причинами холестаза в раннем младенчестве. Атрезия желчных путей предвещает плохой прогноз, если она не будет выявлена на ранней стадии. Лучший исход при данном заболевании — проведение ранней хирургической реконструкции (возраст 45-60 сут). Анамнез, физикальное обследование и выявление конъюгированной гипербилирубинемии с помощью исследования общего и прямого билирубина являются первыми шагами в оценке состояния ребенка с желтухой (см. рис. выше). В начале обследования следует обратиться за консультацией к детскому гастроэнтерологу.
Видео №1: расшифровка биохимического анализа крови в норме и при патологии
