Пороки развития мозга и развитие мышц у детей - кратко с точки зрения педиатрии
Младенцы с гипоплазией мозжечка гипотоничны и отстают в развитии, особенно в моторике. Биопсия мышц иногда проводится для исключения врожденной миопатии. Образец биопсии может показать замедленное созревание мышц, преобладание волокнистого типа или врожденную диспропорцию мышечных волокон.
Др. пороки развития ГМ также м.б. связаны с аномальными гистохимическими паттернами, но супратенториальные поражения менее вероятны, чем поражения ствола ГМ или мозжечка, для изменения развитие мышц. Аномальные нисходящие импульсы по бульбоспинальным путям, вероятно, изменяют паттерны разрядки нижних моторных нейронов, которые определяют гистохим. дифференцировку мышц на 20-28-й неделе беременности.
Кортикоспинальный тракт не участвует, потому что он еще не функционирует в этот период жизни плода.
Существует множество мышечных дистрофий, связанных с церебральным и глазным фенотипами, что предполагает общие механизмы, влияющие на развитие мышц, ГМ и глаза. Ясно, что по крайней мере в некоторых из этих случаев аномальный белок, вовлеченный в патогенез, экспрессируется в мышцах, ГМ и глазу и имеет важное значение для стабилизации мышц, миграции центральных нейронов и нормального развития тканей глаза.
Дистрофии, связанные с альфа-дистрогликаном (αDG-RD), представляют собой группу мышечных заболеваний с широким фенотипическим и генетическим спектром, включая несколько врожденных мышечных дистрофий, с тяжелым поражением ГМ в виде лиссэнцефалии по типу «булыжной мостовой» (синдром Уокера-Варбурга (Walker, Arthur Earl; Warburg, Mette), болезнь Фукуямы и мышечно-глазо-мозговая болезнь Сантавуори (Santavuori-Haltia)) до спектра мышечной дистрофии конечностей (LGMD).
Дистрофин — гликопротеиновый комплекс образует важнейшее звено между внеклеточным матриксом и цитоскелетом, а в мышечной ткани стабилизирует мышечную мембрану. Дистрогликан взаимодействует с белками внеклеточного матрикса и цитоскелета через дистрофин (рис. 1).
Рисунок 1. Схематический рисунок дистрофин-гликопротеинового комплекса (DGC) и гликозилированного α-дистрогликана (DG). aDG связывает внеклеточные компоненты, такие как ламинин, и связывает β-DG, трансмембранный гликопротеин. Через дистрофин он связывается с актиновым цитоскелетом. α-DG сильно гликозилирован, и его гликаны играют определенную роль в связывании с ламинином.
αDG является трансмембранным гликопротеином, и для его правильной функции требуется обширное посттрансляционное гликозилирование (о-связанное маннозилирование), чтобы опосредовать связывание с белками базальной мембраны (цепью ламинина альфа-2, перлеканом, агрином), нейрексином в ГМ, пикачурином в глазу, и щелью (путем взаимодействия с глобулярными областями ламинина G).
Дефекты о-гликозилирования aDG считаются центральными в патогенезе aDG-RD. Удаление дистрогликана или его гликозилтрансфераз приводит к миграционным дефектам в виде булыжной лиссэнцефалии II типа и разл. пороков развития глаза, поражающих как сетчатку, так и переднюю камеру, таких как глаукома и катаракта.
Исследования на животных показывают, что гликозилированный дистрогликан необходим для правильного руководства и развития нескольких аксональных трактов. Дистрогликан необходим не только для целостности базальных мембран, вдоль которых проходят развивающиеся аксональные пути, но и потому, что он непосредственно связывается с областями ламинина G щели, организуя распределение щели in vivo.
Он поддерживает среду роста и функционирует как внеклеточный каркас, который контролирует события наведения аксонов, организуя доступность сигналов аксонального роста и наведения на критические промежуточные цели.
Неправильная регуляция щелевой роботизированной сигнализации, участвующей в аксональном руководстве и нейронной связности, отражается на пациентах с αDG-RD.
По клиническим признакам классификация затруднена, поскольку существуют пациенты с более легкими аномалиями, такими как микроцефалия, гипоплазия мозжечка с кистами или без них, неспособность к обучению с нормальными нейровизуализационными особенностями и фенотипом CMD или LGMD, а также с нормальными когнитивными функциями.
Нейровизуализационные данные на МРТ ГМ можно суммировать как булыжный комплекс (тип II булыжная лиссэнцефалия к фокальной пахигирии или полимикрогирии), гипоплазия среднего ГМ, относительно толстый тектум, слитые колликулы, вентральная понтинная расщелина, понтомезенцефальный изгиб, аномалии слоения мозжечка, мозжечковые кисты, гидроцефалия, затылочное энцефалоцеле, а также пятнистое и сливающееся вовлечение белого в-ва с высокой интенсивностью сигнала на Т2-взвешенных и Т2-взвешенных клетках, FLAIR изображения (рис. 2).
Рисунок 2. Сагиттальное изображение T1W показывает гипопластический и «изогнутый» ствол головного мозга, а также гипоплазию мозжечка (POMGnt1) (A). Сагиттальное изображение T2W, показывающее уплощение дорсальной части моста (B) (POMK). Изображения корональных T2W демонстрирует обширную вентрикуломегалию, гипоплазию мозжечка и коры головного мозга в виде лиссэнцефалии по типу «булыжной мостовой» (ISPD) (C). Осевое изображение T2W, показывающее микрокисты мозжечка (FKRP) (D). Осевое изображение T2W показывает двустороннюю фронтальную полимикрогирию (E). Осевые изображения лиссэнцефалии по типу «булыжной мостовой» (POMGnt1) (F). Осевые изображения T2W раскрывает лиссэнцефалии по типу «булыжной мостовой» (G). Аксиальное изображение T2W показывает церебральное перивентрикулярное поражение белого в-ва (H)
Высокий уровень КФК в сыворотке крови при наличии вышеупомянутых особенностей визуализации просто отличает мышечное расстройство от др. генетических причин корковых пороков развития. Снижение или отсутствие иммуномаркировки АТл, которые распознают гликозилированные эпитопы αDG в мышечной биопсии, является патологическим признаком αDG-RD.
Существует постоянно расширяющийся список генов, участвующих в aDG-RD. На сегодняшний день было обнаружено, что мутации до 19 гликозилтрансфераз и вспомогательных белков вовлечены в гликозилирование aDG (DAG1, РОМТ1, РОМТ2, POMGnTl, POMGnT2, LARGE, FKRP, FKTN, ISPD, GTDC2, B3GNT1, B3GALNT2, GMPPB, TMEM5, SGK196, DPMI, DPM2, DPM3, DOLK); наличие целевого гена панелей следующего поколения секвенирования (NGS) технологий приведет к дальнейшему увеличению диагностической значимости в этом спектре.
Врожденные нарушения гликозилирования, включающие как N-, так и О-гликозилирование (мутации в DPMI, DPM2 и DPM3), перекрываются с αDG-RD и могут сопровождаться высоким уровнем креатинкиназы в сыворотке крови, когнитивными нарушениями, микроцефалией, трудностями питания, миоклонической эпилепсией и гипоплазией мозжечка.
Др. примером является форма CMD, перекрывающаяся с синдромом Маринеску-Шегрена (Marinescu, Gheorghe; Sjogren, Torsten) и дистрогликанопатией из-за мутаций INPP5K у пациентов с низким ростом, умственной отсталостью и катарактой, описываемая как континуум aDG-RD. INPP5K кодирует инозитол-полифосфат-5-фосфатазу К, которая, как было показано, регулирует дифференцировку миобластов и процессинг белка посредством взаимодействия с шаперонами эндоплазматического ретикулума.
Выявленные до сих пор гены, функционирующие в эндоплазматическом ретикулуме и/или аппарате Гольджи, указывают на общий механизм, включающий взаимодействие между клетками и окружающим внеклеточным матриксом с точки зрения пороков развития ГМ и мышц.
