Артрогрипоз (артрит сустава; от англ, gryp — изогнутые), множественный врожденный артрогрипоз (мультиплекс, дискератоз, присутствующий при рождении), множественные врожденные контрактуры — все это описательные термины , которые используются взаимозаменяемо для определения контрактур в двух и более разных частях тела. Артрогрипоз — это скорее признак, чем диагноз; все, что мешает или ограничивает нормальное движение плода, может привести к врожденным контрактурам.
Контрактуры обычно (1) включают конечности, но также могут включать челюсть, шею и позвоночник; (2) являются непрогрессивными по своей природе; и (3) могут улучшаться с течением времени с помощью ранней физиотерапии и ортопедических вмешательств.
Хотя каждый конкретный тип встречается редко, частота артрогрипоза описывается как 1:3000-5000 живорождений, согласно популяционным исследованиям.
а) Движение плода и связь с артрогрипозом. Основным фоновым фактором при всех формах артрогрипоза является снижение или отсутствие движения плода (акинезия/гипокинезия плода), а клиническая тяжесть напрямую коррелирует с началом заболевания. Раннее начало и большая продолжительность сниженных движений приводят к более тяжелому фенотипу при рождении. I триместр — критический период с точки зрения прогрессивного двигательного развития.
Существует эволюция модели движения; считается, что ранняя фетальная активность генерируется центральными сетями паттернов в спинном мозге и опосредуется обратной связью с незрелыми мышечными волокнами миотомов, смещаясь к более специфическому паттерну вследствие развития супраспинальных отделов ГМ. Развитие суставов, суставных пространств и движений начинается в 1, 2, 7 и 8 эмбриональных нед соответственно.
Таким образом, снижение подвижности плода >10 нед является признаком неправильного развития и/или дисфункции ранней ЦНС либо периферической НС плода. Общие движения с относительно простым и стереотипным боковым изгибом головы и туловища можно заметить уже на 7-й неделе беременности (эмбриональная, 5-я). Они развиваются в краниокаудальном и проксимально-дистальном направлении, с распространением сначала от плеч и бедер к верхним, а затем и нижним конечностям (7-9 нед).
В этот момент также начинается раскрытие челюсти. Изолированные движения рук и ног м.б. видны от 8-9 до 10 нед соответственно. К 11-й неделе беременности развивается полный спектр движений конечностей (разгибание, сгибание, вращение, отведение и приведение каждой конечности). В развитии плода сосание и глотание описываются в начале II триместра. Дыхательные движения плода начинаются в 12-14 нед, а к 20 нед становятся более регулярными.
Мимические движения распознаются в конце II триместра, и между 24 и 35 нед наблюдается прогрессирование развития от несвязанных мимических движений к фетальным мимическим гештальтам.
Животные модели продемонстрировали связь между эмбриональным движением и сокращением мышц с образованием суставов. Сокращающаяся мускулатура играет главную роль в поддержании клеток — предшественников суставов, а также в правильной кавитации и формировании суставов. Ключевой модулятор образования суставов, бета-катенин, активируется в зависимости от сокращения. Кроме того, уменьшенный мышечный фенотип также оказывает дифференцированное влияние на центры окостенения, со значительным снижением костеобразования.
Развитие мышц, раннее спонтанное сокращение, иннервация и формирование суставов и костей, по-видимому, являются сложными взаимозависимыми процессами развития, которые в конечном итоге обеспечивают нормальное движение конечностей и их поддержание. Хотя это и не исследовано подробно, нормальное дыхание плода и/или глотание, а также созревание легких и ЖКТ м.б. затронуты теми же процессами развития.
Уменьшение подвижности связано с компенсаторной реакцией соединительной ткани, коллагенозом (увеличением соединительной ткани вокруг суставов), который ограничивает суставные движения и усиливает контрактуры. Любые усилия по мобилизации суставов могут привести к незначительным переломам аномальных суставных поверхностей. Дисфункция диафрагмальных и межреберных мышц в дальнейшем приводит к потере ритмичности грудных движений, уменьшению грудной мышцы и нарушению созревания альвеол и сурфактанта, что приводит к гипоплазии легких.
К 15-й неделе беременности развитие легких приостанавливается в каналикулярной фазе, которая также является критической точкой для развития суставов. Отсутствие работы мышц в местах нормального прикрепления может привести к краниофациальным аномалиям, а слабость лицевой мускулатуры приводит к появлению стянутой верхней губы.
Патологические изменения, начинающиеся во время в/утробного развития, ограничиваются первичными изменениями в клетках передних рогов, корнях, периферических нервах, двигательных пластинках или мышцах. Поражение спинного мозга с аномальной гистологией и неравномерным распределением альфа-мотонейронов в клетках переднего рога описано у детей с нейрогенными формами артрогрипоза.
б) Основные категории, этиология и классификация. Снижение или отсутствие в/утробных движений отражается в клинических особенностях летальных форм заболеваний нижних двигательных нейронов и последовательности деформации акинезии/гипокинезии плода, фенотипе Пена-Шокейра (Pena; Shokeir), который представляет собой тяжелый конец спектра артрогрипоза. Этот фенотип м.б. описан как ограничение в/утробного роста, множественные контрактуры суставов, укороченные конечности, черепно-лицевые изменения (микрогнатия, расщелина нёба, высокий носовой корень, глазной гипертелоризм), легочная гипоплазия, многоводие, снижение моторики кишечника, укороченная кишка, короткая пуповина, изменения кожи и короткие конечности.
Дополнительным признаком м.б. ятрогенные переломы вследствие остеопороза длинных костей в пренатальном периоде. Они м.б. изолированы или связаны с дополнительными нарушениями систем органов.
Заболевания нижних двигательных нейронов, характеризующиеся дегенерацией клеток передних рогов спинного мозга и нисходящих путей, могут перекрываться артрогрипозом и FADS. Прототипом в детском возрасте является СМА.
Летальный врожденный контрактурный синдром и летальный артрогрипоз с поражением клеток переднего рога являются двумя независимыми нейрогенными подтипами артрогрипоза с фенотипическим перекрытием и постоянно расширяющейся гетерогенностью на фенотипическом и молекулярно-генетическом уровнях.
Амиоплазия и дистальный артрогрипоз являются двумя наиболее распространенными категориями состояний, на долю которых приходится 50-65% пациентов с артрогрипозом.
Наиболее распространенным типом является амиоплазия, что означает: а — «нет», мио — «мышца» и «плазия» — «рост»; ее также называют классическим артрогрипозом. Это спорадическое состояние, при котором мышечная ткань конечности заменяется жировой тканью. Несмотря на обширные генетические исследования, до настоящего времени не было выявлено хромосомной или одногенной этиологии. Амиоплазия — это диагноз исключения, поэтому ее следует отличать от др. генетических форм артрогрипоза, проявляющихся снижением или отсутствием мышечной массы. Естественное течение, ведение и генетическое консультирование зависят от правильного диагноза. Частота амиоплазии составляет 1:10 000 новорожденных.
Описан дискордантный монозиготный близнец, т.е., по крайней мере, 6,6% пораженных особей имеют незатронутого монозиготного близнеца.
Диагноз следует рассматривать при наличии симметричных врожденных, ригидных контрактур с характерным положением конечностей в периоде новорожденности (внутренняя ротация плеч, фиксированное разгибание локтей, пронация предплечья, сгибание запястья, камптодактилия и выраженная эквиноварусная деформация стоп; рис. 1), сопровождающихся укорененностью пораженных конечностей; выраженным снижением мышечной массы конечностей; отсутствием сгибательных складок на конечностях, пальцах и кистях; умеренной ЗВУР; ямочками над пораженными суставами; уменьшенным стволом; невусом flammeus над средней линией черепа; переломами костей; остеопорозом длинных костей; нормальной функцией ЦНС; отрицательным семейным анамнезом. Возможно поражение позвоночника.
Рисунок 1. Типичный внешний вид пациента с амиоплазией с внутренней ротацией плеч, фиксированным разгибанием локтей, сжатым запястьем (A), дисплазией тазобедренного сустава и деформацией эквиноваруса (B)
Мышечные дефекты брюшной стенки, паховые грыжи, атрезия кишечника, отсутствие мышц туловища, компрометация пальцев или сужение конечностей либо пальцев могут сопровождать клиническую картину вследствие сосудистого компонента. Существует диапазон тяжести, от очень легкого до тяжелого поражения, причем у 15% пациентов наблюдается чистое, изолированное поражение верхних или нижних конечностей. Диагностика этих форм требует опыта и оценки ДД списка. Контрактуры обычно уменьшаются с течением времени с помощью ранней физиотерапии и ортопедической помощи, причем почти 85% пострадавших детей самостоятельно передвигаются к 5 годам и 2/3 взрослых могут жить самостоятельной жизнью.
Дистальный артрогрипоз представляет собой гетерогенную группу с широкой фенотипической изменчивостью, в первую очередь с участием кистей и стоп, с сохранением проксимальных суставов. Распространенность заболевания неизвестна. Он часто ассоциируется с аномалиями лица и АуД-наследованием, описаны АуР и спорадические случаи. Пациенты обычно наблюдаются ортопедами. Существует расширенная классификация с 11 разл. синдромами. Аномалии быстро сокращающихся мышц выявляются у большинства пациентов с дистальным артрогрипозом. Мутации в саркомерных мышечных белках (тропонин, тропомиозин и миозин) могут вызывать дистальный артрогрипоз или врожденные миопатии.
Помимо этого клинического совпадения из-за определенной мутации гена, определенный фенотип м.б. связан с мутациями в разных генах. Некоторые из форм дистального артрогрипоза доказывают, что эмбриональная экспрессия некоторых генов в течение жизни плода, таких как тяжелая цепь миозина (MYH3), влияет на саркомерные белки и генерацию силы в мышечных клетках. В группе дистального артрогрипоза выявлены доминантные и рецессивные мутации генов, связанные с механотрансдукцией. Среди >400 состояний, описанных в рамках этой сложной категории (включая генные мутации, хромосомные аномалии, делеции и дупликации), >320 генов участников, и ответственный ген идентифицирован в >150 состояниях.
Учитывая эту крайнюю клиническую и генетическую гетерогенность, предполагается, что классификации могут проводиться на разных уровнях, в зависимости от области поражения, общей причины акинезии/гипокинезии плода и этиологического процесса, лежащего в основе дисфункции развития, или с учетом кардинальных особенностей, как в случае амиоплазии и дистального артрогрипоза (табл. 8).
Благодаря использованию технологий секвенирования следующего поколения и последним достижениям в области молекулярной диагностики область артрогрипоза переходит к системам классификации на основе генов и группированию состояний в соответствии с пораженными или ассоциированными генными продуктами и вовлеченными путями развития.
Этиология м.б. основана на аномалиях ЦНС, нервной, мышечной и соединительной ткани; недостатке пространства; болезни матери; факторах окружающей среды или сосудистом компоненте, они могут привести к снижению в/утробных движений. В качестве альтернативного подхода для рассмотрения возможной этиологии можно использовать генетические, спорадические (амиоплазия) и экологические предпосылки или нейрогенные, миопатические, синдромные и метаболические категории.
Для практических целей клиническая классификация часто основывается на наличии или отсутствии дополнительных нарушений либо пороков развития системы органов, а также на наличии или отсутствии поражения ЦНС, включая умственную отсталость и летальность. Из детей с артрогрипозом 30% будут иметь в основном поражение конечностей, 30% будут иметь пораженные конечности плюс др. области тела, но нормальную когнитивную функцию, и 30% будут иметь дисфункцию ЦНС.
в) Диагностический подход и лабораторная оценка. При такой разнообразной группе заболеваний с крайней гетерогенностью на этиологическом, фенотипическом и молекулярно-генетическом уровнях важно установить конкретный диагноз. Клиническая картина, эволюция, прогноз, терапевтические вмешательства и генетическое консультирование/пренатальная диагностика зависят от точного диагноза.
Первым шагом в диагностическом подходе является детальный сбор анамнеза, включая информацию о беременности, родах и семейном анамнезе, с анализом родословной по крайней мере в 3 поколениях (табл. 9). Следует пересмотреть материнское восприятие движений плода, любые различия по сравнению с предыдущими беременностями, многоводие, олигогидрамнию, в/утробные инфекции, токсическое воздействие, материнскую болезнь, возраст матери и отца, ягодичное предлежание, тип родов и любое событие, осложняющее роды. Новорожденные с артрогрипозом склонны к гипоксически-ишемическим инсультам.
He существует стандартного набора лабораторных исследований, которые могли бы служить диагностическим инструментом (табл. 10). Рентгенологические тесты (рентгенограммы, МРТ ГМ и мышц), электрофизиологические тесты (ЭМГ, скорость нервной проводимости), биопсия мышц, анализ хромосомных микрочипов (массивная сравнительная геномная гибридизация) и молекулярно-генетические тесты должны быть индивидуальными для каждого пациента. Вклад клинического генетика и опытной междисциплинарной команды неоценим. Документирование диапазона движений, распределения контрактур, мышечного тонуса и силы, а также патологии лица с помощью серийных фотографий и/или видеозаписей должно быть частью последующих визитов. Нет такого лабораторного теста, который мог бы заменить опыт в вынесении клинического заключения.
В случае распознанного фенотипа молекулярные тесты м.б. направлены на конкретный диагноз. В зависимости от доступности технологий секвенирования следующего поколения традиционная тенденция диагностики сместилась к диагностике с помощью генетического секвенирования. Специфичные для заболевания целевые генные панели могут служить диагностической цели, поскольку, кроме различных ранних мышечных заболеваний, охватываются также митохондриальные и метаболические заболевания. В большой когорте пациентов с акинезией/гипокинезией плода, артрогрипозом или тяжелыми врожденными миопатиями использование секвенирования следующего поколения позволило установить окончательный диагноз в 18:38 семей (47%).
Диагностические результаты варьируют (20-60%) в зависимости от однородности популяции пациентов; однако, несмотря на все усилия, 50% пациентов с артрогрипозом генетического происхождения не имеют точного молекулярного диагноза.
Оценка результатов аутопсии чрезвычайно ценна. Она должна включать обширное исследование висцеральных аномалий, пороков развития коры ГМ, а также количества клеток переднего рога и их размера в спинном мозге, с особым вниманием к очаговому поражению и наличию или отсутствию трактов на различных уровнях спинного мозга. Также необходима оценка состояния периферического нерва, глазной и мышечной ткани разл. групп мышц и диафрагмы. Сухожильные прикрепления, волокнистые полосы, заменяющие мышцы, и хрящевые или костные сращения м.б. оценены в дополнение к наличию др. пороков развития, деформаций либо нарушений. Также возможны анализ микрочипов из различных тканей, извлечение ДНК и молекулярное тестирование.
г) Дифференциальная диагностика. Существует постоянно расширяющийся список заболеваний, связанных с артрогрипозом. Почти 50% проявлений акинезии/гипокинезии плода имеют нервно-мышечное происхождение, затрагивая все точки вдоль нервно-мышечной оси (двигательные нейроны, периферические нервы, нервно-мышечные соединения и регуляторный и сократительный аппарат скелетных мышц). Механочувствительные ионные каналы — еще одна область интереса.
На основании клинических наблюдений среди нервно-мышечных заболеваний, можно распознать тяжелую СМА (тип 0), атипичные формы СМА с артрогрипозом и переломами костей, болезнь нижних двигательных нейронов, врожденные мышечные дистрофии с конкретными ранними склеротическими формами фенотипа Ульриха (рис. 2) и врожденные мышечные дистрофии с участием альфа-дистрогликана ЦНС (рис. 3). У любого ребенка с контрактурами и/или слабостью лица с тентованной верхней губой следует регулярно проводить обследование матери на наличие миотонических реакций в качестве первого шага для лечения врожденных мышечных дистрофий (рис. 4). При той же клинической картине, если миотоническая реакция матери «-», в ДД следует включать врожденные миопатии (рис. 5).
Рисунок 2. 3-месячный младенец мужского пола, родившийся с артрогрипозом (A), врожденной кривошеей (B), проксимальными контрактурами коленного сустава (C) и дистальной слабостью (D-F). Клинический фенотип соответствует врожденной мышечной дистрофии Ульриха
Рисунок 3. Младенец 3-месячного возраста с в/утробным диагнозом гидроцефалии и артрогрипоза. Замена вентрикулоперитонеального шунта при рождении. Обратите внимание на дисморфические черты лица, мегалокорнеа (A), неспособность развиваться, снижение мышечной массы и общую слабость (B). Высокий уровень креатинкиназы в сыворотке крови с пороком развития центральной нервной системы на магнитно-резонансной томографии головного мозга привел к диагностике синдрома Уокера-Варбурга с мутацией РОМТ1
Рисунок 4. Артрогрипоз вследствие врожденной миотонической дистрофии в период новорожденности (A), в возрасте 3 мес (B) и в возрасте 1 года (C). Обратите внимание на сильную гиперэкстензию конечностей при рождении (A) и лицевую слабость, характеризующуюся тентом верхней губы (B, C), признаки, которые должны привести к физикальному осмотру матери
Рисунок 5. Артрогрипоз, дыхательная недостаточность и переломы при рождении (A-C), с семейным анамнезом кровного родства и аналогичным поражением ребенка в возрасте 3 мес с дисморфическими особенностями, тяжелым поражением лица (тентованная верхняя губа), выраженно выпуклым лбом, эпикантом (D), деформацией грудной клетки и тяжелой генерализованной слабостью (E). Мышечная биопсия показала интрацитоплазматические немалиновые стержни (F), что приводит к диагнозу KHL40-немалиновой миопатии
Синдром инактивации ацетилхолиновых рецепторов плода характеризуется клиническими особенностями, варьирующими от легкой лицевой и бульбарной миопатии до артрогрипоза, и лечение матери может улучшить исход. Некоторые синдромы птеригиума могут реагировать на лечение ацетилхолином.
Профилактика или лечение метаболических нарушений (метаболический ацидоз) либо лечение наследственного метаболического заболевания также могут оказать положительное влияние на исход. К заболеваниям этой группы с АуР наследованием относятся углевододефицитный гликопротеиновый синдром (CDG), перинатальные летальные формы болезни Гоше (Gaucher, Philippe Charles Ernest), болезни накопления гликогена IV и VII типов (дефицит фосфофруктокиназы), синдром Зеллвегера (Zellweger, Hans Ulrich), дефицит аденилосукцинатлиазы и синдром ARC* (артрогрипоз, почечная дисфункция, холестаз).
д) Генетическое консультирование и пренатальная диагностика. Установление молекулярного диагноза у конкретного пациента с генетической формой артрогрипоза необходимо для соответствующего генетического консультирования и пренатальной диагностики. Несмотря на материнскую заботу и наличие пренатального УЗИ, которое может подтвердить аномальные движения и объективные данные уже в 11 нед, 75% пострадавших с артрогрипозом, как сообщалось, не были диагностированы до рождения. В режиме реального времени можно визуализировать контрактуры, качество в/утробных движений, положение суставов, гипоплазию легких, отек затылка, мышечную массу и рост костей в I или начале II триместра. Пренатальные или постнатальные результаты МРТ м.б. использованы в качестве дополнения для оценки сопутствующих пороков развития ЦНС.
Следует тщательно оценить восприятие матерью снижения в/утробных движений плода и беременности с высоким риском прерывания. В целях повышения частоты выявления и диагностической стратегии алгоритм м.б. применен уже на первом пренатальном УЗИ в 12 нед, в I триместре (рис. 6).
Рисунок 6. Предлагаемый диагностический алгоритм выявления и дифференциальная диагностика множественных врожденных контрактур: алгоритм должен применяться уже в I триместре (1 УЗИ в 12 нед), при самом раннем обнаруживаемом начале множественных контрактур и акинезии плода, и действителен для всех трех триместров. Если первое сканирование триместра пропущено, вместо него проводится раннее сканирование II триместра (14-16 нед). При нормальном УЗИ в I триместре УЗИ на множественные врожденные контрактуры и акинезию плода следует повторить через 18-20 нед по заданному алгоритму. В случае явно изолированной контрактуры в I триместре оценку множественных врожденных контрактур и акинезии плода следует повторить через 18-20 нед по заданному алгоритму. Необходимо учитывать дифференцированное пренатальное начало состояний, приводящих к множественным врожденным контрактурам и акинезии плода. В случае множественных врожденных контрактур дальнейшие осмотры должны быть предоставлены в возрасте 14,18,20,23,28 и 32 нед, каждый раз следуя алгоритму до тех пор, пока не будет обеспечен наиболее вероятный диагноз и исход. Вскрытие плода считается стандартом медицинской помощи. Необходимо учитывать дифференцированное пренатальное начало состояний, приводящих к множественным врожденным контрактурам и акинезии плода.
Своевременное распознавание приводит к дальнейшему этиологическому и диагностическому обследованию и ведению беременности, а также создает время для осознанного выбора в/утробной стимуляции или ранних родов в зависимости от степени созревания легких.
В случае обнаружения контрактур в пренатальном исследовании врачи США, наблюдающие за беременной, должны осмотреть ее, чтобы исключить миотоническую дистрофию для предотвращения серьезных осложнений. В связи с высокими показателями бесплодия, прежде чем начинать искусственные репродуктивные методы, следует рассмотреть миотоническую дистрофию. В результате генетического исследования диагноз матери м.б. установлен до момента рождения тяжелобольного ребенка с артрогрипозом. Артрогрипоз с миастенией в анамнезе у матери следует оценивать соответствующим образом, поскольку выкидыш, мертворождение или смерть новорожденного могут осложнить картину.
Хромосомные аномалии, АуР, АуД, Х-сцепленное и митохондриальное наследования описаны при патологии, связанной с артрогрипозом, и генетическое консультирование должно быть обеспечено соответствующим образом. Если конкретный диагноз не поставлен, эмпирический риск рецидива определяется как 3%, и он несколько выше (7%) для артрогрипоза с поражением ЦНС.
е) Лечение. Мультидисциплинарный командный подход (педиатры, детские ортопеды, пластические хирурги или хирурги кисти, врачи-реабилитологи, трудотерапевты, физиотерапевты, мед. генетики, неврологи) имеет важное значение в стандартном уходе. Руководство переходит к мультидисциплинарной клинике, которая обеспечивает всестороннюю помощь, ориентированную на пациента, скоординированным образом.
Что касается амиоплазии, то наблюдение необходимо для выявления результатов лечения, таких как развитие дегенеративного артрита, необходимость в ортопедических средствах для передвижения или возможность избыточной МТ во взрослом возрасте. Предполагается, что цитокины и др. факторы, высвобождающиеся в ответ на ранние терапевтические вмешательства, способствуют удлинению патологических околосуставных мягких тканей и увеличению подвижности суставов. Основной принцип управления заключается в сохранении функции мышц. Осложнения, связанные с анестезией из-за ограниченного открытия челюсти, рестриктивной функции легких и риска злокачественной гипертермии, следует учитывать при проведении нескольких операций.
