Немалиновые стержни (производные от греческого nema, что означает «нить») представляют собой стержневидные, похожие на включения аномальные структуры внутри мышечных волокон. Их трудно продемонстрировать гистологически с помощью обычных гематоксилин и эозиновых пятен, но легко увидеть с помощью специальных пятен. Они не являются инородными телами включения, а скорее состоят из избыточного материала Z-диапазона с аналогичной ультраструктурой (рис. 1).
Рисунок 1. Электронная микрофотография мышцы пациента показана на рис. 3. Немалиновых стержней (nr) не видно в течение многих миофибрилл. Они идентичны по составу нормальным/полосам (z) (х6000)
Хим. палочки состоят из актина, α-актинина, тропомиозина-3 и белка небулина. Образование немалиновых стержней м.б. необычной реакцией мышечных волокон на травму, поскольку эти стержневые структуры редко встречаются при др. заболеваниях. Они наиболее распространены при врожденной миопатии, известной как болезнь немалиновых палочек.
Большинство стержней находятся в миофибриллах, но интраядерные стержни иногда выявляются с помощью электронной микроскопии. Интраядерные палочки встречаются в основном у новорожденных с выраженной слабостью; они обычно указывают на мутации АСТА1 и могут сосуществовать с более обычными цитоплазматическими палочками. Немалиновая миопатия, вызванная мутацией АСТА1, относится к спектру актинопатий.
Мутации в тропомиозине-2 (ТРМ2) могут вызвать врожденную миопатию, связанную с немалиновой палочковой миопатией, называемой миопатией колпачка, при которой скопления искаженных миофиламентов очагово присутствуют на периферии волокон. Они могут сосуществовать с миофибриллярными немалиновыми палочками. Соматический мозаицизм проявляется в ТРМ2, связанных с немалиновой миопатии с колпачковыми структурами.
Мутации в мышечно-специфичных генах KELCH BTB (KBTBD13, KLHL40, KLHL41) вызывают немалиновую миопатию с потенциальными сигнатурами на мышечной биопсии. АуД мутации KBTBD13 выявляются в семьях с немалиновой миопатией и ядрами. АуР мутации KLHL40 и KLHL41 описаны при тяжелой ранней немалиновой миопатии с фенотипами акинезии плода и врожденными переломами.
а) Клинические проявления. Известны пренатальные, неонатальные, инфантильные, ювенильные и взрослые формы заболевания. Существует очень изменчивая степень мышечной слабости, варьирующаяся от проявлений в пределах спектра акинезии плода до только слабо пораженных взрослых. Все определяющие признаки врожденных миопатий могут возникать в разл. контекстах; хотя четкой корреляции генотип-фенотип не существует, м.б. клинические ключи для конкретных мутаций.
Пренатальная и неонатальная формы являются тяжелыми и обычно смертельными из-за ДН с момента рождения. При инфантильной форме характерны генерализованная гипотония и слабость, к которым могут относиться бульбарно-иннервированные и дыхательные мышцы, а также очень тонкая мышечная масса (рис. 2). Голова долихоцефальная, нёбо высоко изогнуто или вплоть до расщелины. Мышцы челюсти м.б. слишком слабы, чтобы держать ее закрытой (рис. 3). Беременная сообщает об уменьшении движений плода, а новорожденные страдают от гипоксии и дисфагии; может присутствовать артрогрипоз.
Рисунок 2. Изображена спина 13-летней девочки с ювенильной формой заболевания немалиновой миопатии. Параспинальные мышцы очень тонкие, и заметны колебания лопаток. Мышечная масса конечностей также значительно уменьшается проксимально и дистально
Рисунок 3. Инфантильная форма немалиновой миопатии у 6-летнего мальчика. Слабость лицевых мышц и общее истощение мышц являются выраженными. Голова долихоцефальная. Рот обычно открыт, потому что жевательные мышцы слишком слабы, чтобы поднять нижнюю челюсть против силы тяжести более чем на несколько секунд
Младенцы с тяжелой неонатальной и инфантильной немалиновой миопатией имеют лица и фенотип, которые почти неотличимы от неонатальной миотонической дистрофии, но их матери имеют нормальное лицо.
При NEB*-связанной немалиновой миопатии, которая является наиболее распространенной формой, пациенты обычно наблюдаются в младенчестве или детстве, и отмечается непропорциональное аксиальное и бульбарное нарушения по сравнению со слабостью конечностей.
P.S. * Мутации в гене NEB являются наиболее частой причиной немалиновой миопатии.
Несмотря на сохраненную способность к передвижению, сколиоз и поражение ДП являются универсальными. Вовлечение дистальных мышц м.б. характерной особенностью у некоторых пациентов. АСТА1 — родственная немалиновая миопатия обычно тяжелая, и дополнительные фенотипы включают:
1) прогрессирующую лопаточно-малоберцовую и дистальную слабость в большой отдельной семье с АуД-наследованием, атрофией мышц без немалиновых стержней;
2) тяжелое врожденное предлежание с миофибриллярными признаками при биопсии мышц;
3) фенотип LGMD;
4) АуР врожденную мышечную дистрофию с ригидным позвоночником;
5) миопатию «тела зебры».
Кардиомиопатия не является особенностью NEB-связанной немалиновой миопатии; однако она редко регистрировалась у пациентов с мутациями АСТА1.
Ювенильная форма является наиболее легкой и не связана с ДН, но фенотип, включая патологию лица, сходен. У взрослых симптомы проявляются в виде медленно прогрессирующей проксимальной слабости с аксиальным вовлечением, и хотя в детском и подростковом возрасте они не проявляются симптоматически, эти пациенты ретроспективно сообщают о трудностях со спортивной деятельностью в детстве.
б) Лабораторные результаты. Уровень КФК в сыворотке крови нормальный или слегка повышенный. Биопсия мышц является диагностической. В дополнение к характерным немалиновым стержням он также демонстрирует преобладание врожденной диспропорции мышечных волокон или, по крайней мере, волокна типа I. У некоторых пациентов наблюдаются однородные волокна типа I с небольшим количеством волокон типа II или вообще без них. Очаговая миофибриллярная дегенерация и увеличение лизосомальных ферментов были обнаружены в нескольких тяжелых случаях, связанных с прогрессирующими симптомами.
Интраядерные немалиновые палочки, продемонстрированные с помощью электронной микроскопии, коррелируют с наиболее тяжелыми неонатальными проявлениями. Потенциальными патологическими признаками мутаций KLHL40 являются милиарные тела и мутации леймодина-3 (LMOD3); последние представляют собой бахрому тонких нитей, исходящих от немалиновых тел и парных немалиновых тел, соединенных между собой тонкими нитями. Поскольку немалиновые тела могут встречаться и при др. миопатиях, их присутствие в мышечной биопсии не является патогномоничным при отсутствии сопутствующих клинических проявлений.
Спорадическая поздняя немалиновая миопатия (SLONM) м.б. связана с моноклональной гаммопатией, ВИЧ-инфекцией и разл. аутоиммунными расстройствами и должна быть дифференцирована от генетических причин, поскольку это потенциально излечимое состояние.
в) Генетика. У женщин могут встречаться АуД, АуР и Х-сцепленные доминантные формы. Немалиновая миопатия м.б. обусловлена мутациями по крайней мере 10 генов, в т.ч. АСТА1 (скелетных мышц α-актин), NEB (небулин), ТРМЗ (медленные мышечные α-тропомиозин), ТРМ2 (β-тропомиозин), CFL2 (скелетных мышц cofilin), TNNT1 (медленные мышечные тропонин-Т), LMOD3 (leiomodin 3), KBTBD13 (Кельх-повтор и ВТВ домен, содержащий 13), KLHL40, и KLHL41 (Кельх как 40 и 41).
Все гены, вовлеченные в немалиновую миопатию, кодируют белки, составляющие тонкие нити миофибрилл, или регулируют организацию и стабильность тонких нитей. В целом рецессивные мутации в NEB и De novo доминантные мутации в АСТА1 наиболее распространены и составляют ~ 50% и 25% случаев соответственно. Немалиновая миопатия TNNT1, известная как специфическая для популяций амишей старого порядка, также выявляется в др. популяциях. Мутации в мышечно-специфических белках Кельха* становятся все более узнаваемыми. KBTBD13 немалиновая миопатия характеризуется АуД-наследованием и фенотипической изменчивостью.
P.S. * Kelch-мотив представляет собой область белковой последовательности, широко встречающуюся в белках бактерий и эукариот. Этот мотив последовательности состоит примерно из 50 аминокислотных остатков, которые образуют структуру четырехцепочечного бета-листа «лезвия».
Немалиновые миопатии KLHL40 и KLHL41 представляют собой самый тяжелый конец спектра, с в/утробными проявлениями, акинезией плода, артрогрипозом, врожденными переломами и специфическими сигнатурами на образцах мышечной биопсии. Белки Kelch-BTB действуют как Е3-убиквитинлигазы и опосредуют оборот белка. В исследованиях на животных и клеточных культурах KLHL40 было показано, что он стабилизирует лейомодин-3 (Lmod3) и отсутствие KLHL40 было показано снижение Lmod3 и Neb, что было дополнительно подтверждено в образцах биопсии мышц некоторых пациентов с KLHL40.
Это привело к выявлению мутаций в гене, кодирующем лейомодин-3, белок, особенно присутствующий на заостренном конце тонких мышечных нитей. Немалиновая миопатия LMOD3 характеризуется тяжелым фенотипом с, опять же, потенциальными признаками при биопсии мышц.
г) Лечение и прогноз. Лечение в основном носит поддерживающий и симптоматический характер. Выжившие обычно привязаны к инвалидным коляскам и не могут преодолеть силу тяжести. Задействованы как проксимальные, так и дистальные мышцы. Врожденные артрогрипозы и переломы могут возникать и предсказывать плохой прогноз. При хронической дисфагии может потребоваться гастростомия. Особое внимание к дыхательной функции у пациентов со сколиозом и аксиальным поражением, важно для выявления ранних признаков и симптомов синдрома ночной гиповентиляции.
В ювенильной форме пациенты самостоятельно передвигаются и способны выполнять большинство задач повседневной жизни. Слабость обычно не прогрессирует, но некоторые пациенты со временем испытывают больше трудностей или вступают в фазу прогрессирующей слабости. Кардиомиопатия — редкое осложнение. Смерть обычно наступает в результате ДН с присоединением пневмонии или без нее.
Основываясь на доклинических данных на мышиной модели немалиновой миопатии, связанной с Act-1, различные фармакологические соединения и добавки, включая «L-тирозин», были протестированы у 5 пациентов с немалиновой миопатией; был предложен благоприятный эффект, заключающийся в снижении усталости и улучшении слюнотечения. Лечение, направленное на нервно-мышечную проводимость, является еще одним вариантом; у одного пациента с немалиновой миопатией, связанной с KLHL40, наблюдался устойчивый «+» ответ на ингибитор ацетилхолинэстеразы (АХЭ) пиридостигмина бромид, что соответствует опыту лечения др. врожденных миопатий, главным образом центронуклеарных.
ЛП, нацеленные на тонкие нити и их взаимодействие, ингибиторы миостатина, способствующие росту мышц, и регуляция сердечного α-актина при АСТА1-связанной немалиновой миопатии исследуются на животных моделях.
Несмотря на недавние достижения в понимании патофизиол. концепций и усилий по терапии, генетическое консультирование и пренатальная диагностика должны рассматриваться в семьях с индексным пациентом и точным генетическим диагнозом.
