Нейтропения — снижение абсолютного количества сегментоядерных и незрелых (палочкоядерных) нейтрофилов, циркулирующих в периферической крови. Абсолютное количество нейтрофилов определяется путем умножения общего количества лейкоцитов на процентр сегментоядерных и палочкоядерных нейтрофилов. Нормальное количество нейтрофилов варьирует в зависимости от возраста и расы.
При рождении количество нейтрофилов возрастает, достигая пика, но быстро уменьшаются в первые дни жизни. У младенцев нейтрофилы составляют 20-30% популяции циркулирующих лейкоцитов. Почти одинаковое количество нейтрофилов и лимфоцитов обнаруживается в периферической крови у детей в 5 лет, и характерное преобладание нейтрофилов (в пределах 70%), наблюдаемое во взрослом возрасте, достигается в период полового созревания.
Для детей белой расы >12 мес нижний предел нормы абсолютного количества нейтрофилов — 1500/мкл; для чернокожих детей >12 мес нижний предел нормы — 1200/мкл. Относительный нижний предел нормы у детей негроидной расы отражает преобладание «-» группы крови по Даффи (Fy), которая доминирует среди населения в зоне малярийного пояса Африки и ассоциируется с абсолютным количеством нейтрофилов 200-600/мкл, т.е. ниже, чем у лиц с «+» группой крови по Даффи.
Нейтропению можно условно подразделить на легкую (1000— 1500/мкл), умеренную (500-1000/мкл) или тяжелую (<500/мкл). Значение абсолютного количества нейтрофилов, не превышающее 200/мкл, называется агранулоцитозом. Это разделение помогает прогнозировать риск гнойной инфекции у пациентов с нейтропенией, возникающей в результате нарушений выработки нейтрофилов костным мозгом, поскольку только пациенты с тяжелой нейтропенией более восприимчивы к опасным для жизни инфекциям. Нейтропения, сочетающаяся с моноцитопенией, лимфоцитопенией или гипогаммаглобулинемией, увеличивает риск возникновения инфекции по сравнению с изолированной нейтропенией.
Пациенты с нейтропенией, вызванной усиленной деструкцией (например, аутоиммунной), могут иметь очень низкие показатели абсолютного количества нейтрофилов без увеличения частоты инфицирования благодаря их устойчивой способности генерировать при необходимости дополнительные нейтрофилы из функционирующего костного мозга.
Острая нейтропения развивается в течение нескольких дней и часто считается результатом быстрого потребления нейтрофилов и нарушением их выработки. Хроническая нейтропения длится >3 мес и возникает из-за сокращения выработки нейтрофилов, их быстрого разрушения или избыточной селезеночной секвестрации. По этиологии выделяют следующие типы нейтропений: приобретенные или обусловленные влиянием внешних факторов (табл. 2) и наследственные, встречающиеся реже и обусловленные внутренними дефектами (табл. 3).
а) Клинические проявления нейтропении. Лица с количеством нейтрофилов <500/мкл подвергаются значительному риску развития инфекций, вызванных собственной эндогенной микробиотой и в/больничными патогенами. Однако некоторые пациенты с изолированной хронической нейтропенией могут не сопровождаться серьезными инфекциями, т.к. остальная часть иммунной системы не повреждена или доставка нейтрофилов в ткани сохраняется, как при аутоиммунных нейтропениях. У детей со вторичной (по отношению к приобретенным нарушениям) нейтропенией, как это происходит у пациентов, получающих курсы цитотоксической терапии, иммуносупрессивных ЛП или лучевой терапии, разовьются серьезные бактериальные инфекции, поскольку многие звенья иммунной системы и способность костного мозга активно генерировать новые фагоциты нарушены.
Нейтропения, сочетаемая с моноцитопенией или лимфоцитопенией, в большей степени ассоциируется с серьезными инфекциями, чем только одна нейтропения. Целостность кожных покровов и слизистых оболочек, системы кровоснабжения тканей и состояние нутритивного статуса также влияют на риск развития инфекций.
Наиболее частые клинические проявления глубокой нейтропении: лихорадка, афтозный стоматит и гингивит. К инфекциям, часто ассоциируемым с нейтропенией, относятся целлюлит, фурункулез, парапроктит, синусит, бородавки, средний отит, а также такие более серьезные инфекционные заболевания: пневмония, абсцесс глубоких тканей и сепсис. Наиболее распространенные патогены, вызывающие инфекционные заболевания у больных с нейтропенией: золотистый стафилококк и гр/о-бактерии. Как изолированное заболевание, нейтропения не увеличивает восприимчивость пациента к паразитарным или вирусным инфекциям или бактериальному менингиту, но увеличивает риск проникновения грибковых патогенов, вызывающих заболевание.
При отсутствии нейтрофилов проявления характерных признаков и симптомов местной инфекции и воспаления (экссудат, флюктуация, регионарная лимфаденопатия) могут слабо проявляться из-за невозможности гноеобразования, но у этих больных с агранулоцитозом наблюдается лихорадка и болевые ощущения в очагах воспаления.
б) Результаты лабораторных исследований. Известно мало причин развития абсолютной нейтропении, как монозаболевания (табл. 2-5). Длительность и тяжесть нейтропении значительно влияют на спектр лабораторной диагностики. Пациентам с развившейся в младенчестве хронической нейтропенией, рецидивирующей лихорадкой и хроническим гингивитом 3 р/нед в течение 6-8 нед следует определять количество лейкоцитов с дифференцированным подсчетом для определения периодичности, указывающей на возможность циклической нейтропении. Некоторым пациентам следует проводить аспирацию костного мозга и биопсию для определения полноты состава клеток и созревания миелоида.
Дополнительные исследования костного мозга включают цитогенетический анализ и специальные методы окрашивания для выявления лейкемии и др. злокачественных заболеваний. Они должны проводиться у пациентов с подозрением на врожденные дефекты миелоидных предшественников и ЗНО.
Выбор дальнейших лабораторных тестов определяется продолжительностью и тяжестью нейтропении и соответствующими результатами физикального обследования (см. табл. 1).
в) Приобретенная нейтропения:
1. Инфекционная нейтропения. Транзиторная нейтропения часто сопровождает или следует за вирусными инфекциями. Это наиболее распространенная причина детской нейтропении (см. табл. 4). Острую нейтропению способны вызвать вирусы гриппа типа А и В, аденовирус, РСВ, энтеровирусы, ВПГ-6, кори, краснухи и ветряной оспы. Парвовирус В19 и вирус гепатита А или В тоже могут вызывать нейтропению, но чаще ассоциируются с избирательной аплазией эритроцитов или множественными цитопениями. Острая нейтропения вирусной этиологии возникает в первые 24-48 ч с момента начала заболевания и обычно сохраняется в течение 3-8 дней, что соответствует периоду виремии.
Нейтропения тесно связана с перераспределением циркулирующего и маржинального пула нейтрофилов, вызванного вирусом. Также секвестрация нейтрофилов может происходить после вирус-обусловленных повреждений тканей или спленомегалии.
Значимая нейтропения может быть вызвана тяжелыми бактериальными, протозойными, риккетсиозными или грибковыми инфекциями (см. табл. 4). Бактериальный сепсис — наиболее важная причина нейтропении, особенно у младенцев и детей младшего возраста. Недоношенные новорожденные склонны к истощению резервов костного мозга и быстрому заражению бактериальным сепсисом.
Хроническая нейтропения часто сопутствует инфекции вирусом ВЭБ, ЦВМ или ВИЧ, а также таким иммунодефицитам, как Х-связанная агаммаглобулинемия, синдром гипер-IgM и ВИЧ. Нейтропения, сопряженная со СПИДом, возникает из-за миелосупрессии вследствие вирусного воздействия, разрушения нейтрофилов АТл и действия антиретровирусных или др. ЛП.
2. Лекарственная нейтропения. Одна из наиболее распространенных причин нейтропении — медикаменты (см. табл. 5). Частота возникновения лекарственной нейтропении резко возрастает с возрастом; только 10% случаев приходится на детей и молодых людей. Большинство случаев выявлено среди взрослых >65 лет, что отражает более частое использование некоторых ЛП в этой возрастной группе. Практически любой ЛП может вызвать нейтропению. Классы медикаментов, чаще ассоциируемые с нейтропенией: противомикробные средства, антитиреоидные препараты, антипсихотические, жаропонижающие и противоревматические средства. Известно несколько основных механизмов развития лекарственной нейтропении (иммуноопосредованный, токсический, идиосинкразический и гиперчувствительный), что отличает ее от тяжелой нейтропении, возникающей после приема противоопухолевых препаратов или лучевой терапии.
Лекарственная нейтропения, развивающаяся по иммунным механизмам, начинается внезапно, сопровождается лихорадкой и продолжается около недели после отмены ЛП. По всей вероятности, этот процесс возникает из-за воздействия ЛП пропилтиоурацила или пенициллина, которые действуют как гаптены, стимулирующие образование АТл, или хинина, который вызывает образование иммунных комплексов. Др. ЛП, в т.ч. антипсихотические (фенотиазины), могут вызывать нейтропению при приеме в токсических дозах, но некоторые люди, уже страдающие нейтропенией, могут быть крайне чувствительны к уровням, соответствующим верхнему пределу нормального терапевтического диапазона. Поздняя нейтропения возникает на фоне терапии ритуксимабом. Идиосинкразические реакции, например на хлорамфеникол, непредсказуемы, потому что находятся в прямой зависимости от дозы или продолжительности применения.
Реакции гиперчувствительности в ответ на оксид арена, метаболит ароматических противосудорожных средств, возникают редко. Лихорадка, сыпь, лимфаденопатия, гепатит, нефрит, пневмонит и апластическая анемия часто связаны с нейтропенией, вызванной гиперчувствительностью. Острые реакции гиперчувствительности, вызванные фенитоином или фенобарбиталом, могут длиться всего несколько дней, если прекратить прием ЛП. Хроническая гиперчувствительность может длиться от нескольких месяцев до нескольких лет.
При нейтропении наиболее эффективная терапевтическая мера — отмена всех второстепенных ЛП, особенно тех, что часто ассоциируются с ее развитием. Нейтропения проходит вскоре после отмены ЛП. Если нейтропения не купируется и у пациента наблюдаются симптомы инфекции или стоматита, следует рассмотреть возможность п/к-введения рекомбинантного гранулоцитарного колониестимулирующего фактора человека (филграстима в дозе 5 мкг/кг/сут). Нейтропения, вызванная ЛС, может протекать бессимптомно и обнаруживается случайно или при регулярном контроле количества лейкоцитов во время лекарственной терапии. Для бессимптомных пациентов продолжение приема ЛС, заподозренного в развитии нейтропении зависит от относительного риска нейтропении по сравнению с отменой основного ЛС. Если прием ЛП продолжается, следует контролировать показатели крови для контроля агранулоцитоза.
Нейтропения развивается у пациентов после приема противоопухолевых ЛП или лучевой терапии, особенно радиации, направленной на область таза или позвоночник, вторично по отношению к цитотоксическому действию на быстро реплицирующиеся миелоидные предшественники. Снижение количества лейкоцитов происходит через 7-10 сут после приема противоопухолевого препарата и может сохраняться 1-2 нед. Нейтропения, сопровождающая ЗНО или возникшая после XT рака, связана с нарушением клеточного иммунитета и барьера.
Пациенты с нейтропенией и лихорадкой, обусловленной XT или лучевой терапией, должны пройти агрессивный курс АБ широкого спектра действия.
3. Нейтропения, связанная с питанием. Несбалансированное питание способствует возникновению нейтропении. Неэффективный миелопоэз может стать причиной нейтропении, вызванной недостаточным поступлением ионов меди, витамина В12 или фолиевой кислоты. Мегалобластная панцитопения также может быть результатом длительного использования АБ, которые ингибируют метаболизм фолиевой кислоты (триметоприм, сульфаметоксазол), использования фенитоина, способного ухудшить абсорбцию фолиевой кислоты в тонком кишечнике, а также хирургической резекции тонкой кишки. Нейтропения также возникает при голодании и кахексии у младенцев, при нервной анорексии и иногда среди пациентов, получающих длительное парентеральное питание без витаминных добавок.
4. Иммуноопосредованная нейтропения. Иммуноопосредованная нейтропения связана с присутствием циркулирующих АТл к цитоплазме нейтрофилов. Они могут опосредовать разрушение нейтрофилов путем комплемент-опосредованного лизиса или фагоцитоза опсонизированных нейтрофилов в селезенке, а также ускоренного апоптоза зрелых нейтрофилов или миелоидных предшественников.
Аллоиммунная неонатальная нейтропения возникает после трансплацентарной передачи материнских алло-АТл к АГн нейтрофилов младенца, также как это происходит при резус-гемолитической болезни. Пренатальная сенсибилизация обуславливает выработку материнских АТл класса IgG к АГн нейтрофилов плода. Нейтропения часто бывает тяжелой, и у младенцев в течение первых 2 нед жизни могут развиться кожные или пупочные инфекции, лихорадка и пневмония, вызванные микрофлорой, ответственной за большинство неонатальных заболеваний. После 7 нед количество нейтрофилов приходит в норму, что объясняется распадом материнских АТл в кровотоке младенца. Лечение заключается в поддерживающей терапии, назначении соответствующих АБ при клинических инфекциях, а также введении гранулоцитарного колониестимулирующего фактора при тяжелых инфекциях без восстановления нейтрофилов.
У младенцев, родившихся от матерей с аутоиммунным заболеванием, может развиться транзиторная нейтропения, известная как пассивная аутоиммунная нейтропения неонатального возраста. Ее продолжительность зависит от времени, необходимого младенцу для выведения циркулирующих АТл IgG, полученных от матери. В большинстве случаев нейтропения сохраняется от нескольких недель до нескольких месяцев. Новорожденные почти всегда остаются без клинических проявлений заболевания.
Аутоиммунная нейтропения младенческого возраста — доброкачественное заболевание с ежегодной частотой 1:100 000 детей 0-10 лет. В стационар пациенты обычно поступают с тяжелой нейтропенией (абсолютное количество нейтрофилов <500/мкл), но общее количество лейкоцитов у них находится в пределах нормы. Могут развиться моноцитоз или эозинофилия, но они не влияют на низкий уровень инфицирования. Средний возраст обращения — 8-11 мес, с интервалом 2-54 мес. Диагноз часто становится очевидным, когда ОАК случайно выявляет нейтропению у ребенка со незначительной инфекцией или во время проведения ОАК при плановой консультации здорового ребенка в 12 мес. Иногда у детей развиваются более тяжелые инфекции — абсцессы, пневмония или сепсис.
Диагноз может быть подтвержден наличием АТл к цитоплазме нейтрофилов в сыворотке крови. Однако из-за частых л/о- и л/п-результатов теста отсутствие АТл к цитоплазме нейтрофилов не исключает диагноз, а "+"-результат не исключает др. состояний. Именно поэтому диагноз лучше всего ставить на основании клинических наблюдений на стадии доброкачественного течения заболевания, в случае установления или отсутствия гиперплазии миелоидных клеток в костном мозге. Проявления аутоиммунной нейтропении младенческого возраста схожи с проявлениями «хронической доброкачественной нейтропении».
В лечении нет необходимости, поскольку заболевание редко связано с тяжелой инфекцией и проходит спонтанно. Низкие дозы гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора могут быть эффективны при тяжелых инфекциях, для ускорения заживления послеоперационных ран, для предотвращения обращений в ОНМП или госпитализации по поводу заболеваний, сопровождающихся лихорадкой. Лонгитуденальные, длительные исследования младенцев с аутоиммунной нейтропенией младенческого возраста показывают, что средняя продолжительность заболевания составляет 7-30 мес. У больных детей нет признаков или риска возникновения др. аутоиммунных заболеваний.
Аутоиммунная нейтропения у детей старшего возраста может протекать как обособленный процесс, как проявление др. аутоиммунных заболеваний или как вторичное осложнение инфекционных процессов, лекарственной терапии или ЗНО. При первичной аутоиммунной нейтропении низкое количество циркулирующих нейтрофилов — единственный гематологический признак, а сопутствующие заболевания или др. факторы, вызывающие нейтропению, отсутствуют. Вторичная аутоиммунная нейтропения, связанная с нарушением регуляции иммунитета или др. факторами, чаще выявляется у детей старшего возраста, с меньшей вероятностью спонтанной ремиссии. Основное отличие аутоиммунной нейтропении от др. форм нейтропении — присутствие АТл к цитоплазме нейтрофилов (с упомянутыми выше оговорками) и миелоидной гиперплазии при исследовании костного мозга. Потенциальные мишени АТл к цитоплазме нейтрофилов — человеческие нейтрофильные АГн 1a, 1b и 2.
Терапия аутоиммунной нейтропении заключается в лечении основных заболеваний. Эффективные меры — рациональное использование АБ при бактериальных инфекциях, регулярная гигиена полости рта, а также обучение членов семьи и персонала по уходу. Инфекции при аутоиммунной нейтропении встречаются реже, чем при нейтропении соответствующей степени. Профилактические АБ могут эффективны при лечении второстепенных рецидивирующих инфекций. Для пациентов с серьезными или рецидивирующими инфекциями введение гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора показано при повышении абсолютного числа нейтрофилов и в целях профилактики инфекции.
Обычно достаточно очень низких доз (<1-2 мкг/кг/сут), а введение стандартных доз может привести к сильной боли в костях из-за пролиферации клеток костного мозга.
5. Вторичная нейтропения, обусловленная трансплантацией костного мозга. Различные приобретенные заболевания костного мозга приводят к нейтропении, сопровождающейся анемией и тромбоцитопенией. Гематологические ЗНО, включая лейкоз, лимфому и метастатические плотные опухоли, подавляют миелопоэз (следствие инфильтрации костного мозга опухолевыми клетками). Нейтропения также может сопровождать апластическую анемию, миелодиспластические расстройства или прелейкемические синдромы, характеризующиеся множественными цитопениями и макроцитозом. Лечение заключается в коррекции основного заболевания.
6. Вторичная нейтропения, развившаяся в результате ретикулоэндотелиальной секвестрации. Гиперплазия селезенки в результате вовлечения ее в патологический процесс (болезнь накопления), портальной гипертензии или системных причин (воспаление или неоплазия) может привести к нейтропении. Нейтропения делится на легкую или средней степени тяжести и сопровождается тромбоцитопенией и анемией соответствующей степени. Снижение выживаемости нейтрофилов соответствует размеру селезенки, а степень нейтропении обратно пропорциональна компенсаторной функции костного мозга. Нейтропению можно контролировать путем успешного лечения основного заболевания. В отдельных случаях больному показана спленэктомия для восстановления нормального количества нейтрофилов, но эта процедура может привести к повышенному риску инфицирования инкапсулированными бактериями.
Больные, которым предстоит спленэктомия, должны быть подвергнуты соответствующей предоперационной иммунизации. После спленэктомии, чтобы снизить риск развития сепсиса, им показана АБ-профилактика. Следует избегать спленэктомии у пациентов с общим вариабельным иммунодефицитом, аутоиммунным лимфопролиферативным заболеванием и др. синдромами иммунодефицита из-за более высокого риска развития сепсиса.
г) Наследственная нейтропения. Внутренние нарушения процессов пролиферации или созревания миелоидных клеток-предшественников встречаются редко. В табл. 6 представлена классификация, основанная на генетических и молекулярных механизмах; отдельные заболевания обсуждаются далее.
1. Первичные нарушения гранулоцитопоэза. Циклическая нейтропения — врожденное гранулоцитопоэтическое расстройство, передающееся по АуД-типу и встречающееся с частотой 0,5-1:1 000 000 населения. Заболевание характеризуется регулярными периодическими колебаниями абсолютного количества нейтрофилов в пределах от нормального до не превышающего 200/мкл, что отражается реципрокным циклом моноцитов. Циклическую нейтропению иногда называют циклическим гемопоэзом из-за вторичного цикла др. клеток крови, таких как тромбоциты и ретикулоциты. Средний период колебаний цикла — 21 сут (±4 дня).
Во время нейтропенического надира (самое низкое количество клеток при прохождении XT) у многих пациентов развиваются недомогание, лихорадка, язвы в полости рта и гениталий, гингивит, пародонтит или фарингит, а иногда увеличение ЛУ. Иногда возникают более серьезные инфекции, включая пневмонию, мастоидит и перфорацию кишечника с перитонитом, ведущую к опасному для жизни клостридиальному сепсису. До появления в клинической практике гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора у 10% пациентов развивались клостридиальные или гр/о-инфекции со смертельным исходом. Циклическая нейтропения возникает вследствие регуляторного нарушения с вовлечением ранних гемопоэтических клеток-предшественников и почти всегда связана с мутациями в гене эластазы нейтрофилов, ELANE. Эти мутации приводят к ускоренному апоптозу в результате аномального сворачивания белка. Многие больные с возрастом отмечают ослабление симптомов. У пожилых пациентов циклы становятся менее заметными, а гематологическая картина напоминает хроническую идиопатическую нейтропению.
Циклическая нейтропения диагностируется с помощью ОАК, проводимого 3 р/нед в течение 6-8 нед. Направление на повторный ОАК обязательно, потому что некоторые мутации эластазы частично совпадают с таковыми у пациентов с тяжелой врожденной нейтропенией. Обнаружение или отсутствие колебаний в анализах крови помогает определить риск развития у пациента миелодиспластического синдрома или острого миелогенного лейкоза, связанного исключительно с тяжелой врожденной нейтропенией. Диагноз подтверждается путем генетических тестов, выявляющих мутацию в гене ELANE. Носители мутации с надирами нейтрофилов <200/мкл, получают гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор, и их цикл глубокой нейтропении меняется с 21-дневного с приблизительно 3-5 сут глубокой нейтропении, до 9-11-дневного с 1 днем более легкой нейтропении. Доза, необходимая для поддержания надира >500/мкл, составляет 2-4 мкг/кг/сут, вводимых ежедневно или через день.
Тяжелая врожденная нейтропения — редкое, врожденное, генетически гетерогенное гранулопоэтическое заболевание с частотой 1-2:1 000 000 населения. Заболевание характеризуется остановкой созревания миелоидов на стадии промиелоцитов в костном мозге, в результате чего уровень абсолютного количества нейтрофилов остается постоянным, не более 200/мкл, встречается спорадически при АуД- или рецессивном типах наследования. Доминантная форма чаще обусловлена мутациями в гене ELANE, на которые приходится 60-80% случаев тяжелой врожденной нейтропении, а рецессивные формы возникают в результате мутаций в гене НАХ1 (болезнь Костмана) или G6PC3 (кодирующий миелоид-специфичную изоформу глюкозо-6-фосфатазы). Мутации в гене НАХ1 могут быть связаны с неврологическим дефицитом, a G6PC3 — с пороками сердца, урогенитальными аномалиями и венозной ангиэктазией. Помимо тяжелой нейтропении, анализ периферической крови выявляет моноцитоз, и частую эозинофилию; хроническое воспаление может привести к вторичной анемии и тромбоцитозу.
Пациенты с тяжелой врожденной нейтропенией часто страдают от лихорадки, кожных инфекций (включая омфалит), язв в полости рта, гингивита, пневмонии и периректальных абсцессов, которые появляются в первые несколько месяцев жизни. Инфекции часто распространяются гематогенно, мозговые оболочки и брюшину, чаще всего выделяют S. aureus, Escherichia coli и Pseudomonas sp. В отсутствие терапии филграстимом большинство пациентов умирают от инфекционных осложнений в течение первых 1-2 лет жизни, несмотря на АБ-профилактику.
Более 95% пациентов с тяжелой врожденной нейтропенией реагируют на лечение филграстимом увеличением абсолютного количества нейтрофилов и снижением частоты инфекционных заболеваний. Дозы, необходимые для достижения абсолютного количества нейтрофилов >1000/ мкл, сильно различаются. Рекомендуемая начальная доза филграстима —- 5 мкг/кг/сут. При необходимости дозу следует постепенно увеличивать до 100 мкг/кг/сут до достижения абсолютного количества нейтрофилов 1000-2000/ мкл. У 5% пациентов, не реагирующих на филграстим или которым требуются высокие дозы (>8 мкг/кг/сут), следует рассмотреть возможность трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Помимо инфекций, пациенты с тяжелой врожденной нейтропенией подвержены риску развития миелодиспластического синдрома, обусловленного моносомией 7, и острого миелобластного лейкоза.
По этой причине всем пациентам с тяжелой врожденной нейтропений следует проводить регулярный мониторинг с последующим анализом крови и ежегодное наблюдение за костным мозгом, включая кариотипирование и флуоресцентную гибридизацию in situ. Хотя клональные цитогенетические аномалии могут спонтанно купироваться, их появление следует рассматривать как показание к трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Процедура будет более успешной при выполнении до прогрессирования миелодиспластического синдрома или острого миелоидного лейкоза.
2. Нарушения молекулярного процессинга. Синдром Швахмана-Даймонда — АуР-заболевание, классически характеризующееся нейтропенией, панкреатической недостаточностью, низким ростом и патологическими изменениями скелета. Чаще всего синдром Швахмана-Даймонда обусловлен проапоптотическими мутациями в гене SBDS, кодирующем белок, который играет роль в биогенезе рибосом и процессинге РНК. Первоначальные симптомы — стеаторея и задержка развития вследствие мальабсорбции, развивающейся к 4 мес. У некоторых пациентов симптомы со стороны ЖКТ могут быть неочевидны. Кроме того, пациенты часто жалуются на респираторные проблемы, средний отит, пневмонию и экзему. Практически все пациенты с синдромом Швахмана-Даймонда имеют нейтропению с периодическим уровнем абсолютного количества нейтрофилов <1000/мкл.
У некоторых детей наблюдаются дефекты хемотаксиса, количества или функции В-, Т- и NK-клеток, которые могут способствовать повышенной восприимчивости к гнойной инфекции. Диагноз синдрома Швахмана-Даймонда базируется на клиническом фенотипе. Примерно 90% пациентов — носители мутаций, идентифицированных в гене SBDS, и добавочных мутаций, недавно обнаруженных в DNAJC21, EFL1 и SRP54. Синдром Швахмана-Даймонда может прогрессировать до гипоплазии костного мозга, миелодиспластического синдрома или острого миелоидного синдрома. Цитогенетические нарушения, особенно изохромосома i (7q) и del (20q), часто предшествуют конверсии в миелодиспластический синдром, что оправдывает проведение мониторинга костного мозга. Лечение включает заместительную терапию ферментами ПЖЖ и введение гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора пациентам с тяжелой нейтропенией.
Врожденный дискератоз — нарушение активности теломеразы — проявляется недостаточностью костного мозга, а не изолированной нейтропенией. Классический фенотип также включает дистрофию ногтей, лейкоплакию, деформацию зубов и сетчатую гиперпигментацию кожи. У многих молодых пациентов отсутствуют эти симптомы.
3. Нарушения везикулярного транспорта. Эта группа редких синдромов первичного иммунодефицита (см. табл. 6) возникает из-за аутосомно-рецессивных дефектов биогенеза или транспортировки лизосом и соответствующих эндосомных органелл. В результате синдромы имеют общие фенотипические характеристики, включая дефекты в меланосомах, приводящие к частичному альбинизму, дисфункции тромбоцитов и иммунологическим дефектам, связанным не только с числом нейтрофилов, но также с функцией нейтрофилов, В-лимфоцитов, NK-клеток и цитотоксических Т-лимфоцитов. У пациентов отмечен высокий риск развития гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза, обусловленного дефектами Т- и NK-клеток.
Синдром Чедиака-Хигаси, характеризующийся наличием гигантских цитоплазматических гранул в нейтрофилах, моноцитах и лимфоцитах, представляет нарушение субклеточной везикулярной дисфункции, вызванной мутациями в гене LYST, с образованием гигантских гранул во всех гранулонесущих клетках. Пациентов отличает повышенная восприимчивость к инфекциям, легкий кровоточащий диатез, прогрессирующая периферическая невропатия и предрасположенность к опасному для жизни гемофагоцитарному лимфогистиоцитозу. Единственный метод лечения — трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (не устраняет все проявления заболевания).
Синдром Гричелли типа 2 также характеризуется наличием нейтропении, частичного альбинизма и высокого риска возникновения гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза, но гигантские гранулы в гранулоцитах, циркулирующих в периферическом кровотоке, не обнаруживаются. У пациентов часто наблюдается гипогаммаглобулинемия. Заболевание вызвано мутациями в гене RAB27a, который кодирует малую гуанозинтрифосфатазу, регулирующую секреторные пути гранул. Единственное лечение — трансплантация гемопоэтических стволовых клеток.
4. Нарушения обмена веществ. Рецидивирующие инфекции, сопровождающиеся нейтропенией, — отличительная особенность болезни накопления гликогена типа Ib. Как и в случае классической болезни фон Гирке (болезнь фон Гирке типа Iа). Запас гликогена при болезни фон Гирке типа Ib вызывает массивную гепатомегалию и серьезную задержку роста. Мутации в транспортере глюкозо-6-фосфата 1 (G6PT1) ингибируют транспорт глюкозы при болезни фон Гирке типа Ib, что приводит к нарушению подвижности нейтрофилов и к усилению апоптоза, связанного с нейтропенией и рецидивирующими бактериальными инфекциями. Терапия гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора может облегчить нейтропению, но не исправляет основные функциональные дефекты нейтрофилов.
5. Нейтропения при иммунодефицитных состояниях. Врожденные иммунологические нарушения с тяжелой нейтропенией в качестве клинического признака: Х-сцепленная агаммаглобулинемия (XLA), общая вариабельная иммунная недостаточность, тяжелые комбинированные иммунодефициты, аутоиммунный лимфопролиферативный синдром, синдром гипериммуноглобулина М, синдром WHIM (аббревиатура от характерного набора симптомов: warts — бородавки, hypogammaglobulinemia — гипогаммаглобулинемия, infections — инфекции и myelocatexis — миелокатексис), гаплонедостаточность и ряд еще более редких иммунодефицитных расстройств (см. табл. 6).
д) Неклассифицированные нейтропенические расстройства. Хроническая доброкачественная нейтропения в детском возрасте — группа заболеваний, характеризующихся нейтропенией от легкой до умеренной степени, которая сопровождается повышенным риском гнойных инфекций. Часто сообщается о спонтанных ремиссиях. Эти ремиссии — возможный неправильный диагноз аутоиммунной нейтропении младенческого возраста, при котором ремиссии часто происходят в детстве. Хроническая доброкачественная нейтропения может быть спорадической или наследственной в доминантной или рецессивной форме. Из-за относительно низкого риска серьезной инфекции пациенты не нуждаются в какой-либо терапии.
Идиопатическая хроническая нейтропения характеризуется началом нейтропении после 2-летнего возраста без установленной этиологии. У пациентов с устойчивым уровнем абсолютного количества нейтрофилов <500/мкл отмечены рецидивирующие гнойные инфекции, поражающие кожу, слизистые оболочки, легкие и ЛУ Исследование костного мозга выявляет различные формы задержки миелогенеза, происходящей между миелоцитарной и палочкоядерной формами. Диагноз частично совпадает с хроническим доброкачественным заболеванием и аутоиммунными нейтропениями.
е) Лечение. Лечение приобретенной транзиторной нейтропении, связанной со ЗНО, миелосупрессивной или иммуносупрессивной XT, отличается от лечения врожденных или хронических форм нейтропении. В первом случае, инфекции иногда возникают только из-за лихорадки, а сепсис считается основной причиной смерти. Раннее выявление и лечение инфекций могут спасти жизнь. Терапия тяжелой хронической нейтропении продиктована клиническими проявлениями. Пациенты с доброкачественной нейтропенией и без признаков повторных бактериальных инфекций или хронического гингивита не нуждаются в специфической терапии. Поверхностные инфекции у детей с нейтропенией легкой и средней степени тяжести можно лечить соответствующими пероральными АБ. Пациентам с инвазивными или опасными для жизни инфекциями следует незамедлительно начать в/в введение АБ широкого спектра действия.
П/к вводимый гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор может обеспечить эффективное лечение тяжелой хронической нейтропении, включая тяжелую врожденную нейтропению, циклическую нейтропению и хроническую симптоматическую идиопатическую нейтропению. Лечение приводит к резкому увеличению количества нейтрофилов и к заметному ослаблению инфекции и воспаления. Дозы варьируют от 2-5 мкг/кг/сут для пациентов с циклической, идиопатической и аутоиммунной нейтропенией и до 5-100 мкг/кг/сут при тяжелой врожденной нейтропении. Долгосрочные эффекты терапии гранулоцитарно-макрофагальным колониестимулирующим фактором включают риски развития умеренной спленомегалии, тромбоцитопении и васкулита (редко). У пациентов с тяжелой врожденной нейтропенией отмечен высокий риск развития миелодиспластического синдрома или острого миелоидного лейкоза.
Пациенты с тяжелой врожденной нейтропенией или синдромом Швахмана-Даймонда, у которых развивается миелодиспластический синдром или острый миелоидный лейкоз, реагируют только на трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток; XT неэффективна. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток — предпочтительный метод лечения апластической анемии или семейного гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза.
