Эозинофилы отличаются от др. лейкоцитов морфологией, компонентами и ассоциацией с конкретными заболеваниями. Эозинофилы — полностью дифференцированные неделящиеся клетки диаметром 8 мкм с двулопастным ядром. Они дифференцируются из предшественников стволовых клеток в костном мозге под контролем Т-клеточного IL-3, гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (GM-CSF; англ. Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor) и IL-5.
Их характерные мембраносвязанные специфические гранулы окрашиваются эозином в ярко-розовый цвет. Они состоят из кристаллического ядра, сформированного главным основным белком, окруженным мембраной (МБР; англ. Major basic protein), представляющим катионный белок эозинофилов (ЕСР; англ. Eosinophil cationic protein), эозинофильной пероксидазы (ЕРХ; англ. Eosinophil peroxidase) и нейротоксина, полученного из эозинофилов (EDN; англ. Eosinophil-derived neurotoxin).
Эти основные белки цитотоксичны для личиночных стадий гельминтозных паразитов. Они обуславливают большую часть воспалительных процессов, связанных с хроническими аллергическими заболеваниями (напр., БА).
Эозинофильный главный основной белок, катионный белок эозинофилов и эозинофильную пероксидазу в больших количествах обнаруживают в ДП пациентов, умерших от БА. Эти белки вызывают повреждение эпителиальных клеток, приводящее к гиперчувствительности ДП. Исследования показывают, что роль гранулированных белков может быть более тонкой, а не единственно деструктивной. Содержимое эозинофильных гранул также обуславливает эозинофильное эндомиокардиальное заболевание, сопряженное с гиперэозинофильным синдромом.
Главный основной белок может активировать др. провоспалительные клетки, включая тучные клетки, базофилы, нейтрофилы и тромбоциты. Эозинофилы способны генерировать большое количество липидных медиаторов, фактора активации тромбоцитов и лейкотриена С4. Эти компоненты могут вызывать сужение сосудов, сокращение гладких мышц и гиперсекрецию слизи (рис. 1). Эозинофилы — источник провоспалительных цитокинов IL-1, IL-3, IL-4, IL-5, IL-9, IL-13 и гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора.
Рисунок 1. Схематическая диаграмма эозинофила и многообразие его свойств. Эозинофилы — двудольные гранулоциты, которые реагируют на различные стимулы: аллергены, гельминты, вирусные инфекции, аллотрансплантаты и неспецифические повреждения тканей. Эозинофилы экспрессируют рецептор IL-5, критически важный фактор роста и дифференцировки эозинофилов, а также рецептор эотаксина и родственных хемокинов (CCR3). Вторичные гранулы содержат четыре первичных катионных белка: эозинофильную пероксидазу (ЕРО; англ. eosinophil peroxidase), главный основной белок (МВР), катионный белок эозинофилов (ЕСР) и нейротоксин, происходящий из эозинофилов (EDN). Все четыре белка — цитотоксические молекулы; ЕСР и EDN — рибонуклеазы. Помимо высвобождения предварительно сформированных катионных белков, эозинофилы могут высвобождать множество цитокинов, хемокинов, нейромедиаторов и генерировать большое количество LTC4. Можно индуцировать эозинофилы для экспрессии молекул МНС класса II и ко-стимулирующих молекул. Также они могут участвовать в развитии иммунного ответа, представляя АГнТ-клеткам. Th —Т-хелпер, GM-CSF — гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор,TGF-α/β — трансформирующий фактор роста α и β, PAF — фактор активации тромбоцитов, VIP — вазоактивный интестинальный пептид.
Кроме того, эозинофилы ответственны за пополнение рядов Т-клеток и иммунную поляризацию во время воспалительных процессов. Эозинофилы обладают достаточным потенциалом для инициации и поддержания воспалительной реакции врожденной и приобретенной иммунной системы.
Миграция эозинофилов из сосудистой сети во внеклеточную среду опосредована связыванием рецепторов адгезии лейкоцитов с их лигандами или контрструктурами на посткапиллярном эндотелии. Подобно нейтрофилам (рис. ниже), трансмиграция начинается, когда эозинофильный рецептор селектина связывается со свободным эндотелиальным углеводным лигандом. Это способствует скатыванию эозинофилов по эндотелиальной поверхности до столкновения с первичным активатором — хемотаксическим медиатором. Затем эозинофилы устанавливают высокоаффинную связь между рецепторами интегрина и их специфическим иммуноглобулиноподобным лигандом.
Опосредованная нейтрофилами воспалительная реакция и связанные с ней синдромы дисфункции нейтрофилов. Циркулирующие нейтрофилы свободно прикрепляются к эндотелию через селектины и катятся по стенке сосуда, пока не достигнут места инфекции. Воспалительные монокины, IL-1 и ФНО активируют эндотелиальные клетки для экспрессии Е- и Р-селектинов. Е- и Р-селектины служат контррецепторами для сиалильных нейтрофилов Lewis X. Lewis X вызывают скатывание нейтрофилов с низкой авидностью. Активированные эндотелиальные клетки экспрессируют ICAM-1, который служит контррецептором для молекул нейтрофильного β-интегрина. Это приводит к распространению лейкоцитов с высокой авидностью и началу трансэндотелиальной миграции в месте инфекции. Нейтрофилы проникают через базальную мембрану сосудов с высвобождением протеаз и реактивных окислительных промежуточных продуктов, вызывая локальное разрушение окружающей ткани в местах высоких концентраций хемотаксических факторов, и мигрируют к месту инфекции, где они поглощают и убивают бактерии.
В отличие от нейтрофилов, которые уплощаются перед перемещением между плотными контактами эндотелиальных клеток, эозинофилы могут использовать специфические интегрины, известные как очень поздние АГн активации (VLA-4; англ. very late antigens ). Они связываются с молекулой адгезии сосудистых клеток (VCAM-1; англ. vascular cell adhesion molecule ), что усиливает адгезию эозинофилов и их трансмиграцию через эндотелий. При воспалительных заболеваниях эозинофилы рекрутируются в ткани группой хемокинов — эотаксинов (эо-таксины 1, 2 и 3). Эти специфические пути объясняют избирательное накопление эозинофилов при аллергических и воспалительных заболеваниях.
Эозинофилы преимущественно находятся в тканях, особенно в тканях с эпителиальным контактом с окружающей средой, включая ДП, ЖКТ и МВП. Продолжительность жизни эозинофилов в тканях — несколько недель.
IL-5 избирательно усиливает продукцию эозинофилов, их адгезию к эндотелиальным клеткам и функцию. IL-5 играет ключевую роль в развитии эозинофилопоэза. IL-5 — превалирующий цитокин легочной аллергической реакции поздней фазы, а АТл против IL-5 (меполизумаб, реслизумаб, бенрализумаб) уменьшают количество эозинофилов в мокроте и частоту обострений у некоторых пациентов с БА. Эозинофилы также несут специфические рецепторы для нескольких хемокинов, включая RANTES (регулируется при активации, нормальные Т-клетки экспрессируются и секретируются), эотаксин и хемотаксические белки моноцитов 3 и 4. Эти хемокины — ключевые медиаторы индукции тканевой эозинофилии.
а) Заболевания, сопряженные с эозинофилией. Абсолютное число эозинофилов (АЕС; англ absolute eosinophil count) используется для количественной оценки эозинофилии периферической крови. АЕС рассчитывается по формуле: число лейкоцитов (WBC; англ. white blood cell)/мкл х % эозинофилов. Значение АЕС в норме <450 кл./мкл, этот показатель меняется в течение суток. Количество эозинофилов увеличивается ранним утром и уменьшается по мере повышения уровня эндогенных ГКС.
Для многих заболеваний аллергической, инфекционной, гематологической, аутоиммунной или идиопатической этиологии характерна умеренная (АЕС =1500-5000 кл./мкл) или тяжелая (АЕС >5000 кл./мкл) эозинофилия периферической крови (табл. 1). Эти заболевания могут варьировать от легких и преходящих до хронических и опасных для жизни. Количество эозинофилов в крови не всегда отражает степень миграции эозинофилов в ткани, а продукты дегрануляции более точно отражают тяжесть заболевания. Поскольку длительная эозинофилия приводит к повреждению органов-мишеней (особенно сердца), пациенты со стойко повышенными АЕС должны пройти обследование для поиска первопричины.
1. Аллергические заболевания. Аллергия — наиболее частая причина эозинофилии у детей в США. У пациентов с аллергической БА наблюдается повышение числа эозинофилов в крови, мокроте или легочной ткани. Лекарственные реакции гиперчувствительности могут вызывать эозинофилию, а когда они связаны с дисфункцией органов (DRESS-синдром — реакция на ЛС, сопровождающаяся сыпью, эозинофилией и системными симптомами), эти реакции представляют угрозу для жизни больного. При подозрении на лекарственно индуцированную эозинофилию следует искать биохимические доказательства дисфункции органов, а в случае их обнаружения прекратить прием ЛП.
Эозинофилия также наблюдается при различных кожных заболеваниях: атопический дерматит, экзема, пузырчатка, крапивница и токсический эпидермальный некролиз.
Эозинофильные заболевания ЖКТ — важные аллергические причины эозинофилии в тканях и периферической крови. В этих условиях эозинофилы перемещаются в ткани пищевода, желудка или кишечника, вызывая воспаление тканей и клинические симптомы. Наиболее распространенные проявления: дисфагия, отвращение к пище, боль в животе, рвота и диарея. Варианты лечения — диеты с исключением аллергенов и прием ГКС внутрь или ингаляционно.
2. Инфекционные заболевания. Эозинофилия часто возникает на фоне инвазивной инфекции многоклеточными гельминтозными паразитами (самая распространенная причина эозинофилии в развивающихся странах). В табл. 1 приведены примеры подобных гельминтов. Уровень эозинофилии соответствует массивности и степени инвазии тканей, особенно при токсокарозе (висцеральная мигрирующая личинка). Эозинофилия не всегда возникает при паразитарных инфекциях, очаги которых локализованы в тканях или находятся исключительно внутри просвета ЖКТ (инфекция Giardia lamblia или Enterobius vermicularis).
При обследовании пациентов с эозинофилией необъяснимой природы диетический и географический анамнез или история путешествий могут указывать на потенциальный риск гельминтоза. Часто требуется анализ стула для выявления яиц и личинок (>3 раз). Также диагностические паразитарные стадии многих гельминтозных паразитов, вызывающих эозинофилию, не выявляются в кале. Нормальные результаты исследования кала не помогут полностью исключить глистную причину эозинофилии; могут потребоваться анализы крови или биопсия ткани. Larva migrans вызывает токсокароз у детей с аллотриофа-гией. У большинства маленьких детей симптомы отсутствуют.
У некоторых развиваются лихорадка, пневмонит, гепатомегалия и гипергаммаглобулинемия с выраженной эозинофилией. Уровень изогемагглютининов часто повышен, диагноз позволяет установить серологический анализ.
Эозинофилией могут сопровождаться два грибковых заболевания: аспергиллез в форме аллергического бронхолегочного аспергиллеза и кокцидиоидомикоз после первичной инфекции, особенно в сочетании с узловатой эритемой. ВИЧ-инфекция также может сопровождаться периферической эозинофилией.
3. Гиперэозинофильный синдром. Идиопатический гиперэозинофильный синдром — гетерогенная группа заболеваний с устойчивой гиперпродукцией эозинофилов. Три диагностических критерия для этого заболевания: (1) АЕС >1500 кл./мкл, сохраняющееся >6 мес или определенное 2 раза, или АЕС с признаками тканевой эозинофилии; (2) отсутствие др. диагноза, объясняющего эозинофилию; и (3) признаки и симптомы поражения органов. Клинические признаки и симптомы гиперэозинофильного синдрома могут быть неоднородными из-за многообразия потенциально вовлеченных органов (легочные, кожные, неврологические, серозные, желудочно-кишечные проявления).
Эозинофильное эндомиокардиальное заболевание — одно из самых серьезных и опасных для жизни осложнений — может вызывать СН в результате эндомиокардиального тромбоза и фиброза. Клональный миелопролиферативный вариант эозинофильного лейкоза можно отличить от идиопатического гиперэозинофильного синдрома по клональной интерстициальной делеции на хромосоме 4q12, которая соединяет гены рецептора фактора роста тромбоцитов-а (PDGFRA; англ. Platelet-derived growth factor receptor-a) и FIP1-подобный-1 ген (FIP1L1). Для лечения этого заболевания применяют иматиниб («Иматиниба мезилат»), ингибитор тирозинкиназы, который помогает разрушать слитный онкопротеин (рис. 2).
Рисунок 2. Пересмотренная классификация гиперэозинофильных синдромов. Изменения, внесенные в предыдущую классификацию, отмечены красным. Пунктирными стрелками обозначены формы гиперэозинофильного синдрома (ГЭС), при которых у некоторых пациентов наблюдается заболевание, вызванное Т-клетками. Классификация миелопролиферативных форм упрощена, пациенты с ГЭС и эозинофильными гематопоэтин-продуцирующими Т-клетками при отсутствии клона Т-клеток отнесены к лимфоцитарным формам ГЭС. CEL (англ. chronic eosinophilic leukemia) — хронический эозинофильный лейкоз; СЧС — синдром Черджа—Стросса.
Терапия направлена на подавление эозинофилии и начинается с ГКС. Иматиниб («Иматиниба мезилат») эффективен у FIP1L1-PDGFRA-«-» пациентов. Гидроксимочевина или интерферон α эффективны у пациентов, не реагирующих на ГКС. Специфические моноклональные АТл против IL-5 (меполизумаб) нацелены на цитокин, который играет центральную роль в дифференцировке, мобилизации и активности эозинофилов. При терапии снижается количество эозинофилов, и дозы ГКС можно уменьшить. У пациентов с выраженным поражением органов, которые не реагируют на терапию, смертность через 3 года составляет 75%.
4. Сочетанные заболевания. Эозинофилия наблюдается у многих пациентов с синдромами первичного иммунодефицита, особенно с синдромом гипер-IgE, Вискотта-Олдрича и Оменна. Также эозинофилия часто обнаруживается при тромбоцитопении с отсутствием лучевой кости и при семейном ретикулоэндотелиозе с эозинофилией. Эозинофилию можно обнаружить у пациентов с болезнью Ходжкина, при остром лимфоидном и миелоидном лейкозах. Др. причины: расстройства ЖКТ — язвенный колит, болезнь Крона во время симптоматической фазы, хронический гепатит, эозинофильный гранулематоз с полиангиитом (васкулит Черджа-Стросса) и надпочечниковая недостаточность.
