Дефицит адгезии лейкоцитов 1-го, 2-го и 3-го типов — редкие АуР-дисфункции лейкоцитов. Дефицит адгезии лейкоцитов-1 обнаруживается у 1:10 000 000 человек и характеризуется рецидивирующими бактериальными и грибковыми инфекциями, подавленными, несмотря на выраженный нейтрофилез крови, воспалительными реакциями (табл. 3). Нейтрофилы имеют значительные дефекты адгезии, подвижности и способности фагоцитировать бактерии.
а) Генетика и патогенез. Дефицит адгезии лейкоцитов-1 — результат мутации гена на хромосоме 21q22.3, кодирующего CD18, субъединицу трансмембранного лейкоцитарного интегрина β2 массой 95 кДа. Здоровые нейтрофилы экспрессируют 4 гетеродимерные молекулы адгезии: LFA-1 (CD11a/CD18), Mac-1 (CD11b/CD18, также известный как рецептор CR3 или iC3b), р150,95 (CD11c/CD18) и α1 β2 (CD11d/CD18).
Эти 4 молекулы трансмембранной клеточной адгезии состоят из уникального внеклеточного α1, кодируемого на 16-й хромосоме, и имеют общую субъединицу β2 (CD18), которая связывает их с мембраной и соединяет с в/клеточным механизмом передачи сигнала. Эта группа лейкоцитарных интегринов отвечает за плотную адгезию нейтрофилов к поверхности эндотелиальных клеток, выход из кровотока и адгезию к микроорганизмам, покрытым iC3b, что способствует фагоцитозу и, в особенности, активации фагоцитарной НАДН-оксидазы.
Некоторые мутации CD11/CD18 допускают низкий уровень сборки и активности молекул интегрина, что приводит к сохранению некоторой адгезивной функции нейтрофильного интегрина и умеренному фенотипу.
Из-за неспособности к прочной адгезии к молекулам межклеточной адгезии 1 (ICAM-1) и 2 (ICAM-2), экспрессируемых на воспаленных эндотелиальных клетках, нейтрофилы не могут мигрировать через стенку сосуда и перемещаться в очаг инфекции. Нейтрофилы, которые действительно достигают воспалительных участков, не могут распознавать микроорганизмы, опсонизированные фрагментом комплемента iC3b, важным стабильным опсонином, образованным при расщеплении C3b.
Др. функции нейтрофилов (дегрануляция и окислительный метаболизм), обычно запускаемые связыванием iC3b, также в значительной степени нарушены в нейтрофилах при дефиците адгезии лейкоцитов-1. Это приводит к нарушению фагоцитарной функции и высокому риску возникновения серьезных и рецидивирующих бактериальных инфекций.
Функция моноцитов также нарушается из-за плохой функции связывания фибриногена, активности, которую обуславливает комплекс CD11/CD18. Такие клетки не могут эффективно участвовать в заживлении ран. У детей дефицит адгезии лейкоцитов-2 и -1 имеют сходную клиническую картину, за исключением нормальных транскрипционных уровней интегринов CD11/CD18. К специфическим особенностям дефицита адгезии лейкоцитов-2 относятся неврологические дефекты, черепно-лицевой дисморфизм и отсутствие эритроцитарного АГн системы группы крови АВ0 (Бомбей-фенотип).
Дефицит адгезии лейкоцитов-2 [также известный как врожденное нарушение гликозилирования типа IIс (CDG-IIc)] вызван мутациями в гене, кодирующем специфический транспортер гуанозиндифосфата-L-фукозы аппарата Гольджи. Эта мутация предотвращает включение фукозы в различные гликопротеины клеточной поверхности, в т.ч. в углеводную структуру сиалил-Льюиса X, которая имеет решающее значение для низкоаффинной адгезии нейтрофилов к сосудистым тканям эндотелия. Это важный начальный этап, необходимый для последующей опосредованной интегрином активации, распространения и трансэндотелиальной миграции. Течение инфекций при дефиците адгезии лейкоцитов-2 проходит легче, чем при дефиците адгезии лейкоцитов-1.
Дефицит адгезии лейкоцитов-3 характеризуется нарушением свертываемости крови, похожим на тромбастению Глянцмана, задержкой отделения пуповины и серьезными инфекциями кожи и мягких тканей, подобных тем, которые наблюдаются при дефиците адгезии лейкоцитов-1, а также неспособностью лейкоцитов к адгезии и миграции, опосредованных β2- и β1-интегрином. Мутации в KINDLIN3 влияют на активацию интегрина.
б) Клинические проявления. Пациенты с тяжелой клинической формой дефицита адгезии лейкоцитов-1 экспрессируют <0,3% нормального количества молекул β2-интегрина, а пациенты с умеренным фенотипом могут экспрессировать 2-7% от нормального количества. У детей с тяжелыми формами дефицита адгезии лейкоцитов в младенчестве наблюдаются периодические вялотекущие бактериальные инфекции кожи, рта, ДП, нижних отделов кишечника и слизистой оболочки половых органов. Характерный признак — показательный нейтрофильный лейкоцитоз, часто превышающий 250 000/мм3. В анамнезе у пациентов отмечена задержка отделения пуповины, которая сопровождается инфекцией культи пуповины.
Наличие выраженного омфалита — важная особенность, которая отличает этих пациентов от 10% здоровых младенцев с отделением пуповины в возрасте >3 нед. Кожная инфекция может прогрессировать до больших хронических язв полимикробной этиологии, в т.ч. с участием анаэробных организмов (рис. 2). Язвы заживают медленно, требуются месяцы лечения АБ, пластическая хирургия. Тяжелый гингивит может привести к преждевременной потере молочных и вторичных постоянных зубов (рис. 3). Инфицированные участки сопровождаются небольшой нейтрофильной инфильтрацией.
Рисунок 2. Кожная инфекция у пациента с дефицитом адгезии лейкоцитов 1 -го типа. Отсутствие гноя, неспособность отшелушивать ороговевшие частички кожи и ограниченное воспаление. Посев отделяемого из раны выявил Enterococcus gallinarum.
Рисунок 3. Патология полости рта у пациента с дефицитом адгезии лейкоцитов 1-го типа. Гингивит и тяжелый периодонтит — отличительные признаки дефицита адгезии лейкоцитов-1.
Патогены, ответственные за развитие инфекционных заболеваний у пациентов с дефицитом адгезии лейкоцитов-1, подобны патогенам, поражающим пациентов с тяжелой нейтропенией, среди них — золотистый стафилококк и кишечные гр/о-организмы (эшерихия коли). Эти пациенты также подвержены оппортунистическим инфекциям, вызываемыми Candida и Aspergillus.
Характерные признаки воспаления — отек, эритема и местное повышение температуры — могут отсутствовать. Гной не образуется, и некоторые нейтрофилы выявляются микроскопически в биоптатах инфицированных тканей. Несмотря на небольшое количество нейтрофилов в пораженной ткани, количество циркулирующих нейтрофилов в период инфекционного заболевания >30 000/мкл, может даже превышать 100 000/мкл. В промежутках между инфекциями количество нейтрофилов периферической крови может постоянно превышать 12 000/мкл.
Генотипы дефицита адгезии лейкоцитов-1 с умеренным, а не отсутствующим количеством функциональных интегринов на поверхности нейтрофила значительно снизили тяжесть и частоту инфекций по сравнению с детьми с тяжелой формой этого заболевания, хотя гингивит все еще относится к характерной особенности.
в) Результаты лабораторных исследований. Диагноз дефицита адгезии лейкоцитов-1 устанавливают с помощью проточной цитометрии поверхностных CD11b/CD18 в стимулированных и нестимулированных нейтрофилах. Адгезия нейтрофилов и моноцитов, агрегация, хемотаксис и iС3b-опосредованный фагоцитоз выявляет существенные отклонения от нормы. Однако эти анализы клинически недоступны. Реакции ГЗТ — не патология, и у большинства пациентов наблюдается нормальный синтез специфических АТл, хотя у некоторых обнаруживаются нарушения Т-лимфоцит-зависимых ответов АТл.
Диагноз дефицита адгезии лейкоцитов-2 устанавливается путем проточного цитометрического измерения сиалила Льюиса X (CD15) на нейтрофилах. Важно отметить, что анализы проточной цитометрии не выполняются таким же образом, как более распространенный анализ субпопуляции лимфоцитов, а требуют специальных методов для определения уровней поверхностной экспрессии, особенно для выявления более мягких фенотипов.
г) Лечение. Лечение дефицита адгезии лейкоцитов-1 зависит от фенотипа, определяемого по уровню экспрессии функциональных интегринов CD11/CD18. Ранняя аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток — метод первой линии в лечении тяжелой формы дефицита адгезии лейкоцитов-1 и -3. Один пациент успешно прошел курс лечения устекинумабом, ингибитором IL-12 и 23. Альтернативное лечение направлено на поддержку организма.
Пациенты получают профилактический курс (триметоприм + сульфаметоксазол) и должны находиться под тщательным наблюдением для раннего выявления инфекций и начала эмпирического лечения АБ широкого спектра действия. Специфическое определение этиологического агента с помощью посева или биопсии важно из-за длительного лечения АБ, необходимого при полной недостаточностии функции нейтрофилов.
Некоторые пациенты с дефицитом адгезии лейкоцитов-2 реагировали на добавление фукозы, что вызвало быстрое снижение количества циркулирующих лейкоцитов и появление молекул сиалил-Льюиса X, сопровождающихся заметным улучшением адгезии лейкоцитов.
д) Прогноз. Выраженность инфекционных осложнений коррелирует со степенью дефицита β2-интегрина. Пациенты с тяжелой недостаточностью могут умереть в младенчестве, а выжившие подвержены серьезным и опасным для жизни системным инфекциям. У пациентов с умеренной недостаточностью редко развиваются жизненно опасные инфекции, их продолжительность жизни гораздо дольше.
