Наследственная недостаточность конъюгации билирубина (семейная негемолитическая неконъюгированная гипербилирубинемия) у ребенка - кратко с точки зрения педиатрии
Билирубин является конечным продуктом метаболизма гема. Перед выведением в желчь происходит глюкоуронизация билирубина, и он становится водорастворимым с помощью фермента билирубин-уридиндифосфоглюкуронат глюкуронизилтрансферазы.
Активность билирубин-уридиндифосфоглюкуронат глюкуронизилтрансферазы недостаточна или изменена при трех генетически и функционально различных нарушениях (синдром Криглера-Найяра (Najjar Victor; Crigler John) типа I и II и синдром Жильбера (Gilbert Augustin Nicolas)), приводящих к врожденной необструктивной, негемолитической, неконъюгированной гипербилирубинемии. Уридиндифосфоглюкуронат глюкуронилтрансфераза 1А1 является основной изоформой билирбин-уридиндифосфоглюкуронат глюкуронизилтрансферазы, необходимой для глюкуронизации билирубина.
Полное отсутствие активности уридиндифосфоглюкуронат глюкуронилтрансферазы 1А1 вызывает синдром Криглера-Найяра типа I, в то время как синдром Криглера-Найяра типа II вызван снижением активности уридиндифосфоглюкуронат глюкуронилтрансферазы 1А1 до 10% от нормы.
Синдром Жильбера — наиболее распространенный синдром наследственной гипербилирубинемии — встречается у 5-10% белого населения. Общие полиморфизмы, приводящие к вставке ТА (аденин-тимин) в промоторную область UGT1A1 (уридиндифосфоглюкуронат глюкуронозил трансферазы 1А1), приводят к снижению связывания белка, связывающего ТАТА (аденин-тимин повторяющиеся пары оснований Т и А), и снижают нормальную активность гена на 30%.
При генотипировании праймера Snapback можно различить все генотипы промотора UGT1A1 и установить окончательный диагноз. В отличие от синдрома Криглера-Найяра, синдром Жильбера обычно возникает после полового созревания, не связан с хроническим заболеванием печени и не требует лечения. Проявления заболевания включают колеблющееся умеренное повышение концентрации общего билирубина в сыворотке крови 1-6 мг/дл без признаков повреждения печени или гемолиза.
Поскольку UGT1A1 катализирует водорастворимое глюкуронидирование и детоксикацию множества субстратов, отличных от билирубина (т.е. ЛС, гормонов, токсинов окружающей среды и ароматических углеводородов), мутации в гене UGT1A1 связаны с риском развития ЗНО и предрасполагают к токсичности ЛС и эпизодической желтухе, особенно при проведении XT по поводу ЗНО.
а) Синдром Криглера-Найяра I типа (дефицит глюкуронилтрансферазы). Синдром Криглера-Найяра типа I — редкое АуР-заболевание, вызванное гомозиготными или сложными гетерозиготными мутациями в гене UGT1A1, которые приводят к преждевременной мутации стоп-кодона или сдвига рамки считывания и полному отсутствию активности UGT1A1. На сегодняшний день идентифицировано 59 мутаций. Родители заболевших детей имеют частичные дефекты конъюгации, определяемые с помощью специфического ферментного анализа печени или путем измерения образования глюкуронидов, но имеют нормальный уровень неконъюгированного билирубина в сыворотке крови.
1. Клинические проявления. Тяжелая неконъюгированная гипербилирубинемия развивается у гомозиготных детей в первые 3 дня жизни. Без лечения концентрация неконъюгированного билирубина в сыворотке крови достигает 25-35 мг/дл в первый месяц, что может вызвать ядерную желтуху. Стул бледно-желтый. Стойкая неконъюгированная гипербилирубинемия на уровне >20 мг/дл без гемолиза после первой недели жизни должна свидетельствовать о синдроме Криглера-Найяра.
2. Диагноз. Диагноз синдрома Криглера-Найяра I типа основывается на раннем возрасте начала заболевания и высоком уровне повышения билирубина при отсутствии гемолиза. У заболевших детей желчь не содержит глюкуронида билирубина, а концентрация билирубина в желчи составляет <10 мг/дл по сравнению с нормальными концентрациями 50-100 мг/дл. Диагноз устанавливается путем измерения активности системной глюкуронилтрансферазы в образце печени, полученном путем чрескожной биопсии печени; открытой биопсии печени следует избегать, поскольку хирургическое вмешательство и анестезия могут спровоцировать ядерную желтуху. ДНК-диагностика также доступна и предпочтительна.
Выявление гетерозиготного состояния у родителей также убедительно свидетельствует о диагнозе. ДД неконъюгированной гипербилирубинемии обсуждается в отдельной статье на сайте - просим Вас пользоваться формой поиска по сайту выше.
3. Лечение. Концентрация неконъюгированного билирубина в сыворотке крови должна поддерживаться на уровне <20 мг/дл в течение первых нескольких недель жизни и даже ниже у детей с низкой МТР. Это обычно требует повторных обменных переливаний и фототерапии в ближайшем неонатальном периоде. Прием кальция фосфата внутрь делает фототерапию более эффективной, поскольку он образует комплексы с билирубином в кишечнике. Терапия фенобарбиталом с помощью индукции фермента CYP450 должна рассматриваться для определения чувствительности и дифференцировки между типами синдрома Криглера-Найяра I и II типа.
У пациентов с синдром Криглера-Найяра I типа нет ответа на лечение фенобарбиталом.
Риск развития ядерной желтухи сохраняется и во взрослой жизни, хотя уровень билирубина в сыворотке крови, необходимый для развития повреждения ГМ после неонатального периода, значительно выше (обычно >35 мг/дл). Поэтому фототерапия, как правило, продолжается в течение первых лет жизни. У младенцев и детей фототерапия используется в основном во время сна, чтобы не мешать нормальной деятельности. Несмотря на введение увеличивающейся интенсивности света в течение более длительных периодов времени, реакция сывороточного билирубина на фототерапию снижается с возрастом.
Дополнительная адъювантная терапия с использованием агентов, которые связывают продукты фотобилирубина, такие как холестирамин или агар, также м.б. использована для вмешательства в энтерогепатическую рециркуляцию билирубина.
Быстрое лечение интеркуррентных инфекций, эпизодов лихорадки и др. видов заболеваний может помочь предотвратить последующее развитие ядерной желтухи, которая может возникать при уровне билирубина 45-55 мг/дл. Все зарегистрированные пациенты с синдромом Криглера-Найяра I типа в конечном итоге испытали тяжелую ядерную желтуху в молодом возрасте.
Ортотопическая трансплантация печени излечивает болезнь и была успешной у небольшого числа пациентов. Сообщалось, что изолированная трансплантация гепатоцитов является бридж-терапией к трансплантации печени, причем большинству, но не всем пациентам в конечном итоге требуется ортотопическая трансплантация. Др. терапевтические методы включали плазмаферез и ограничение выработки билирубина. Последний вариант, ингибирующий выработку билирубина, возможен путем ингибирования оксигеназы гема с помощью терапии металлопорфирином.
б) Синдром Криглера-Найяра II типа (частичный дефицит глюкуронилтрансферазы). Синдром Криглера-Найяра II типа — АуР-заболевание, вызванное гомозиготными миссенс-мутациями в UGT1A1, приводящими к снижению (частичной) ферментативной активности. На сегодняшний день выявлено >45 мутаций. Заболевание II типа можно отличить от заболевания I типа по выраженному снижению уровня билирубина в сыворотке крови, которое происходит при синдроме Криглера-Найяра II типа после лечения фенобарбиталом, вторичным по отношению к индуцибельному элементу ответа фенобарбитала на промоторе UGT1A1.
1. Клинические проявления. Когда это заболевание появляется в неонатальном периоде, неконъюгированная гипербилирубинемия обычно возникает в первые 3 дня жизни; концентрация билирубина в сыворотке крови м.б. в диапазоне, совместимом с физиол. желтухой, или м.б. на патологическом уровне. Концентрации, что характерно, остаются повышенными до и после 3 нед жизни, сохраняясь в диапазоне 1,5-22 мг/дл; концентрации в нижней части этого диапазона могут создать неопределенность в отношении наличия хронической гипербилирубинемии. Развитие ядерной желтухи нетипично.
Цвет стула нормальный, и у младенцев нет клинических признаков или симптомов заболевания. Нет никаких признаков гемолиза. Ферменты печени, альбумин и ПВ/МНО, как правило, в норме.
2. Диагноз. Концентрация билирубина в желчи почти нормальна у пациентов с синдромом Криглера-Найяра II типа. Младенцы с желтухой и дети раннего возраста с синдромом Криглера-Найяра II типа хорошо реагируют на фенобарбитал внутрь 5 мг/кг в сутки, при этом концентрация билирубина в сыворотке крови снижается до 2-3 мг/дл через 7-10 дней.
3. Лечение. Длительное снижение уровня билирубина в сыворотке крови м.б. достигнуто при продолжении приема фенобарбитала внутрь 5 мг/кг в сутки. Терапия должна быть пожизненной. Косметическая и психосоциальная польза должна быть сопоставлена с рисками, связанными с эффективной дозой ЛП, поскольку существует небольшой долгосрочный риск развития ядерной желтухи даже при отсутствии гемолитической болезни. Орлистат, необратимый ингибитор кишечной липазы, увеличивает экскрецию фекального жира и может снижать концентрацию неконъюгированного билирубина в плазме (10%) у пациентов с синдромом Криглера-Найяра I и II типа.
в) Наследственная конъюгированная гипербилирубинемия. Конъюгированная гипербилирубинемия м.б. вызвана редкими АуР-состояниями, характеризующимися бессимптомной легкой желтухой. В этих условиях перенос билирубина и др. органических анионов из гепатоцита в желчь является дефектным. Хроническая легкая конъюгированная гипербилирубинемия обычно выявляется в подростковом или раннем взрослом возрасте, но может возникнуть уже в возрасте 2 лет. Результаты др. рутинных тестов печени в норме. Желтуха может усугубляться инфекцией, беременностью, приемом КОК, употреблением алкоголя и хирургическим вмешательством. Обычно заболеваемости нет, а ОПЖ нормальная.
г) Синдром Дабина-Джонсона. Синдром Дабина-Джонсона — это АуР-наследственный дефект секреции гепатоцитами глюкуронида билирубина. Дефект выделительной функции печени не ограничивается экскрецией конъюгированного билирубина, но также включает в себя несколько органических анионов, обычно выделяемых из клеток печени в желчь. Заболевание возникает в результате отсутствия функции белка 2, ассоциированного с множественной лекарственной устойчивости 2 (MRP2), гена 2 подсемейства С АТФ-связывающей кассеты (АВСС2), АТФ-зависимого канальцевого транспортера.
Было идентифицировано >10 различных мутаций, включая сложную гетерозиготную мутацию в гене СМОАТ* (ген, кодирующий канальцевый мультиспецифический переносчик органических анионов), которые либо влияют на локализацию MRP2 с последующей усиленной деградацией, либо снижают активность переносчика MRP2 в канальцевой мембране.
Экскреция желчных кислот и уровень желчных кислот в сыворотке крови в норме. Общая экскреция копропорфирина с мочой в норме, но экскреция копропорфирина I увеличивается -до 80% с сопутствующим снижением экскреции копропорфирина III. В норме копропорфирин III составляет >75% от общего количества. Холангиография не позволяет визуализировать ЖВП, и рентгенография желчного пузыря также не соответствует норме. Гистология печени демонстрирует нормальную архитектонику, но гепатоциты содержат черный пигмент, похожий на меланин. Функция печени в норме, прогноз отличный. Наиболее распространенными симптомами являются боль в животе и усталость, желтуха, темная моча и небольшое увеличение печени.
Желтуха колеблется по интенсивности и усугубляется интеркуррентным заболеванием. Редко синдром Дабина-Джонсона может присутствовать в неонатальном периоде с тяжелой конъюгированной гипербилирубинемией с сывороточным билирубином >20 мг/дл и гепатоспленомегалией. Никакое лечение не показано при заболевании, которое проявляется за пределами неонатального периода.
д) Синдром Ротора. Синдром Ротора — это АуР-заболевание, возникающее в результате биаллельных инактивирующих мутаций в SLCO1B1 (член семейства переносчиков органических анионов носителя растворенного вещества 1В1) и SLCO1B3 (член семейства переносчиков органических анионов носителя растворенного вещества 1В3), приводящих к функциональным недостаткам белка ОАТР1В1** и белка ОАТР1В***.
P.S. ** ОАТР1В1 (Organic Anion Transporting Polypeptide 1B1) — полипептид 1B1, транспортирующий органические анионы.
P.S. *** ОАТР1В (Organic Anion Transporting Polypeptide Family 1, Subfamily B) — семейство 1 органических анион-транспортирующих полипептидов, подсемейство В.
Важно отметить, что эти мутации могут создавать значительный риск токсичности ЛС. Клинически синдром аналогичен синдрому Дабина-Джонсона с бессимптомной легкой и колеблющейся конъюгированной гипербилирубинемией, с уровнем общего билирубина в сыворотке крови от 2 до 5 мг/дл. В отличие от синдрома Дабина-Джонсона, общая экскреция копропорфирина с мочой повышается при относительном увеличении количества изомера копропорфирина I. При биопсии печени аномальной пигментации, в отличие от Дабина-Джонсона, нет. При рентгенографии желчный пузырь в норме. Синдром Ротора является доброкачественным, и лечение не показано.
Видео этиология, патогенез желтухи (повышения билирубина)
