а) Дефицит α1-антитрипсина. Дефицит α1-антитрипсина — это АуР-заболевание, вызванное мутацией в гене SERPINA1*(1 член семейства серпинов). α1-антитрипсин, ингибитор протеазы (Pi), синтезируемый печенью, защищает альвеолярную ткань легких от разрушения эластазой нейтрофилов (см. отдельную статью на сайте - просим Вас пользоваться формой поиска по сайту выше).
P.S. * SERPINA1 (serpin family A member 1) — 1 член семейства серпинов. α1-антитрипсин присутствует > чем в 20 разл. кодоминантных аллелях, лишь некоторые из которых связаны с дефектными ингибиторами протеаз. Наиболее распространенный аллель системы ингибиторов протеаз — это М, а нормальный фенотип — PiMM.
Аллель Z предрасполагает к клиническому дефициту; пациенты с заболеваниями печени обычно являются гомозиготами PiZZ** и имеют уровень α1-антитрипсина в сыворотке крови <2 мг/мл (10-20% от нормы).
P.S. ** PiZZ — ингибитор протеазы гомозигот по аллелю Z.
Частота генотипа PiZZ в белой популяции оценивается в 1:2000-4000 родившихся живыми. У небольшого процента пациентов, гомозиготных по дефициту основного сывороточного Pi α1-антитрипсина, развивается неонатальный холестаз или более поздний детский цирроз печени.
Сложные гетерозиготы PiZ-, PiSZ, PiZI не являются причиной только заболевания печени, но могут действовать как гены-модификаторы, увеличивая риск прогрессирования др. заболеваний печени, таких как НАЖБП и гепатит С. Нулевой фенотип вызывает только заболевание легких и является результатом либо стоп-кодонов в кодирующем экзоне гена SERPINA1, либо полной делеции кодирующих экзонов SERPINA1, что приводит к отсутствию белка al-антитрипсина.
Новообразованный полипептид al-антитрипсина обычно поступает в эндоплазматический ретикулум, где подвергается ферментативной модификации и сворачиванию перед транспортировкой на плазматическую мембрану, где он выводится в виде гликопротеина 55 кДа. У заболевших пациентов с PiZZ скорость, с которой сворачивается полипептид α1-антитрипсина, снижается, и эта задержка позволяет образовывать полимеры, которые сохраняются в эндоплазматическом ретикулуме.
Как полимеры вызывают повреждение печени, полностью не выяснено, но исследования показывают, что накопление аномально сложенных белков приводит к активации стресс- и провоспалительных путей в эндоплазматическом ретикулуме и запрограммированной смерти клеток у гепатоцитов.
В биоптатах печени пациентов полимеризованные пептиды α1-антитрипсина можно увидеть с помощью электронной микроскопии и гистохимически в виде «+» диастазорезистентных при окраске периодической кислотой Шиффа (Schiff Hugo (Ugo)) глобул преимущественно в перипортальных гепатоцитах, а также в клетках Купфера и клетках билиарного эпителия. Картина неонатального повреждения печени м.б. очень изменчивой, и при биопсии печени можно выявить гепатоцеллюлярный некроз, воспалительную клеточную инфильтрацию, пролиферацию ЖВП, перипортальный фиброз или цирроз печени.
Течение заболевания печени сильно варьирует у пациентов с дефицитом α1-антитрипсина. Проспективные исследования в Швеции показали, что только у 10% пациентов к четвертому десятилетию развивается клинически значимое заболевание печени, что указывает на то, что др. генетические особенности или факторы окружающей среды, вероятно, влияют на развитие заболевания печени.
Младенцы с заболеваниями печени неотличимы от др. младенцев с «идиопатическим» неонатальным гепатитом, из которых они составляют 5-10%. Желтуха, ахоличный стул и гепатомегалия выявляются на 1-й неделе жизни, но желтуха обычно проходит к возрасту 2-4 мес. За этим может последовать полное прекращение заболевания, стойкое заболевание печени или развитие цирроза. У детей старшего возраста может наблюдаться бессимптомная гепатомегалия или проявления хронического заболевания печени или цирроза печени с признаками портальной гипертензии.
Пациенты с циррозом печени, вызванным дефицитом α1-антитрипсина, подвержены высокому риску развития гепатоцеллюлярной карциномы. Эмфизема обычно не наблюдается у детей, но сообщается о повышенном риске развития БА. Курение сигарет способствует развитию заболеваний легких, поэтому родителям следует давать рекомендации по прекращению курения и снижению воздействия в рамках профилактики, а детям старшего возраста и подросткам следует рекомендовать не курить и давать консультации по прекращению курения, если они курят.
Лечение является поддерживающим, хотя продолжаются исследования по разработке методов лечения заболеваний печени, связанных с дефицитом α1-антитрипсина, которые стимулируют в/клеточную деградацию аномально свернутых полимеров Z-белка. Трансплантация печени показана при гепатоцеллюлярной карциноме или терминальной стадии заболевания печени с портальной гипертензией, с выживаемостью 90%.
б) Дефицит цитрина. Неонатальный в/печеночный холестаз, вызванный дефицитом цитрина, проявляется в первые несколько месяцев жизни с проявлениями, которые первоначально м.б. неотличимы от др. причин неонатального холестаза, особенно билиарной атрезии. У пациентов могут наблюдаться желтуха, гепатомегалия, дисфункция печени с коагулопатией, жировая инфильтрация печени и гипераммониемия с гипогликемией или без нее.
Предсимптомные пациенты м.б. выявлены с помощью метаболического скрининга новорожденных с гипергалактоземией, гиперметионемией и гиперфенилаланинемией, но не все пациенты идентифицируются с помощью скрининга новорожденных.
Мутации в гене SLC25A13* вызывают неонатальный в/печеночный холестаз, вызванный дефицитом цитрина с АуР-паттерном наследования. SLC25A13 кодирует цитрин, митохондриальный белок-носитель (кальций-связывающий аспартат-глутаматный носитель), участвующий в цикле мочевины, глюконеогенезе и гликолизе.
P.S. * SLC25A13 (Solute Carrier Family 25 Member 13) — 13-й член семейства носителей растворенного вещества 25. Мутации чаще встречаются у лиц восточноазиатского происхождения. У заболевших детей наблюдается гипергалактоземия, повышенное содержание желчных кислот, витамин К-зависимая коагулопатия и повышенный уровень цитруллина и метионина.
Лечение является поддерживающим в виде предоставления жирорастворимых витаминных добавок и диетического питания с формулой с низким содержанием галактозы/лактозы, обогащенной триглицеридами средней цепи. У более тяжелых пациентов может развиться печеночная недостаточность, требующая трансплантации печени на первом году жизни.
