Наследственная предрасположенность к тромбозам у ребенка - кратко с точки зрения педиатрии
Риск развития тромбоза обусловлен многочисленными наследственными факторами, но у большинства людей с одним из таких факторов риска тромбоз в детском возрасте развивается редко. Выявление наследственных факторов риска, которые можно определить в лабораторных условиях, первоначально привело к широкомасштабному тестированию как детей, так и взрослых с тромбозом.
Клиническая ценность проведения таких тестов была тщательно изучена, т.к. и возможные преимущества, и недостатки тестирования имеют огромное значение.
В табл. 1 перечислены наиболее часто встречающиеся наследственные тромбофилии и их распространенность в общей популяции. Наследственные дефекты с наиболее понятной патогенной связью включают мутацию фактор V Лейден (Leiden), мутацию гена протромбина, а также дефициты протеина С, протеина S и антитромбина III. Повышенные уровни фактора VIII и гомоцистеина ассоциируются с тромбозом, но такие тромбофилии не так хорошо описаны и не обязательно генетически детерминированы.
Хотя др. изменения в системе коагуляции были ассоциированы с риском развития тромбоза, включая повышенную концентрацию факторов IX и XI, дефицит кофактора гепарина II, повышенный уровень липопротеина и дисфибриногенемию, ни одно из них не получило широкого применения в качестве критерия при регулярном тестировании детей на наследственную тромбофилию.
Как правило, протромботическая тенденция, обусловленная этими дефектами, является либо результатом усиленного прокоагулянтного эффекта (мутация гена протромбина, повышенный уровень фактора VIII, гипергомоцистеинемия), либо ослабленного антикоагулянтного эффекта (мутация в гене фактора V — фактор V Лейден, дефицит протеина С, протеина S или антитромбина III).
Мутация фактора V Лейден является результатом замены одного нуклеотида в позиции 1765 в гене фактора V. Эта мутация делает фактор Va устойчивым к инактивации активированным протеином С и, т.о., является самым распространенным наследственным фактором риска развития тромбоза. Этот дефект также известен как резистентность к активированному протеину С. Ок. 5% белого населения США являются носителями гетерозиготной мутации Лейден; в др. этнических группах эта мутация менее распространена.
У гетерозиготных особей риск развития венозного тромбоза повышен в 5-7 раз, тогда как у гомозигот RR 80-100. RR развития тромбоза для молодых женщин репродуктивного возраста составляет 1:12 500 и увеличивается до соотношения 1:3500 для тех, кто принимает КОК. Для молодых женщин, гетерозиготных по мутации гена фактор V Лейден и принимающих КОК, этот риск увеличивается в 20-30 раз (RR) 1:500 женщин.
Мутация в позиции 20210 в гене протромбина представляет собой замену нуклеотида G на А в 3'-нетранслируемой области гена, что приводит к повышению уровня мРНК протромбина. Этот вариант был выявлен у 2% белых американцев. Это более слабый фактор риска венозного тромбоза, чем мутация фактор V Лейден, с показателем RR 2-3.
Дефициты протеина С, протеина S и антитромбина III, природных антикоагулянтных белков, встречаются реже, чем генетические мутации, описанные выше, но они ассоциируются с более высоким риском тромбоза. Хотя гетерозиготные дефекты редко наблюдаются в детском возрасте, гомозиготные дефекты могут привести к появлению выраженных симптомов в младенчестве. У новорожденных с гомозиготным дефицитами антитромбина III, протеина С или протеина S может наблюдаться молниеносная пурпура.
Это редкое состояние характеризуется быстро распространяющимся пурпурным поражением кожи в результате тромбоза мелких кожных сосудов с последующим кровоизлиянием в кожу, к тому же у таких детей могут развиться церебральный тромбоз, офтальмологический тромбоз, ДВС и тромбоз крупных сосудов. Младенцу с пурпурным поражением кожи неизвестной этиологии должна быть проведена первичная заместительная терапия свежезамороженной плазмой. Окончательный диагноз бывает трудно поставить больным недоношенным новорожденным, которые могут иметь неопределимые уровни факторов свертывания крови, но не иметь истинного генетически обусловленного дефицита.
Концентраты протеина С и антитромбина III также доступны для терапии, их эффективность была доказана.
Как венозные, так и артериальные тромбозы часто встречаются у молодых пациентов с гомоцистинурией, т.е. врожденным нарушением метаболизма, вызванным дефицитом цистатион-β-синтазы. При этом очень редком состоянии уровень гомоцистеина в плазме крови >100 мкмоль/л. Гораздо чаще встречаются небольшое или умеренное повышение уровня гомоцистеина, которое м.б. приобретенным или может ассоциироваться с полиморфизмом гена метилентетрагидрофолатредуктазы.
Хотя умеренное повышение уровня гомоцистеина было ассоциировано как с венозными, так и с артериальными тромботическими событиями, тестирование на наличие полиморфизмов в гене метилентетрагидрофолатредуктазы не показано, поскольку эти полиморфизмы являются общими и сами по себе не ассоциируются с венозной тромбоэмболией. Патогенетические механизмы тромбоза при гомоцистинемии изучены недостаточно хорошо.
Повышенные концентрации фактора VIII в плазме крови (>150 МЕ/дл), по-видимому, регулируются как генетическими факторами, так и факторами окружающей среды и ассоциируются с повышенным риском развития тромбоза. Хотя известно, что повышение уровня фактора VIII часто обусловлено наследственностью, молекулярные механизмы, отвечающие за повышение уровня фактора VIII, также изучены недостаточно хорошо. Кроме того, фактор VIII считается белком острой фазы воспаления, и его уровень может быстро повышаться во время воспалительного заболевания.
Хотя интерпретация результатов генетических исследований (мутаций в генах фактора V и протромбина) достаточно однозначна, некоторые вопросы, связанные с интерпретацией результатов исследований тромбофилии, представляют проблему в связи с педиатрическими пациентами. Концентрации протеина С, протеина S и антитромбина III у новорожденных понижены, но они быстро повышаются в течение первых 6 мес жизни; концентрация протеина С остается ниже уровня взрослого человека на протяжении большей части детского возраста.
При оценке этих показателей важно применять диапазоны нормальных значений для педиатрических пациентов, которые перекрываются диапазоном значений при гетерозиготных дефектах. Это может потребовать повторное тестирование, особенно в случае детей младшего возраста. На результаты тестирования наследственной тромбофилии также могут влиять некоторые факторы негенетического характера, включая острый тромбоз, инфекцию, воспаление, дисфункцию печени, нефротический синдром, медикаментозное лечение и дефицит витамина К. У некоторых пациентов наследственный характер заболевания м.б. подтвержден тестированием родителей.
Тестирование на тромбофилию часто назначается детям в 2 случаях: детям с развивающимся тромбозом и детям, у которых есть родственники, страдающие тромбозом или тромбофилией. Тестирование на тромбофилию редко влияет на тактику оказания НМП при тромботических событиях. У большинства детей с тромбозом наблюдается целый ряд сопутствующих приобретенных факторов риска (см. табл. 1); в таких случаях тромбофилия редко носит наследственный характер и тестирование, как правило, не оправдано.
Тем не менее наследственная тромбофилия часто встречается у здорового ребенка или подростка, у которого формируется тромб, или у ребенка, у которого развивается необычный или рецидивирующий тромбоз.
В таких случаях тестирование на тромбофилию может оказаться полезным, потому что оно может помочь объяснить, почему у ребенка образовался тромб. Иногда выявление серьезных или комбинированных нарушений может изменить длительность терапии. Однако современные рекомендации по лечению не зависят от того, является ли тромбофилия наследственной или нет.
Решение о проведении теста на тромбофилию у здорового ребенка с семейным анамнезом тромбоза или тромбофилии должно быть тщательно продумано с учетом потенциальных преимуществ и недостатков метода тестирования. Учитывая, что абсолютный риск тромбоза у детей крайне низок (0,07:100 000), маловероятно, что выявление наследственной тромбофилии может оказать какое-либо влияние на принятие клинических решений относительно детей младшего возраста.
Риск развития тромбоза увеличивается с возрастом, поэтому при выявлении тромбофилического нарушения у подростка следует назначить тромбопрофилактику в ситуациях высокого риска (гиперемия нижних конечностей или длительная неподвижность), информировать пациента о КОК на основе эстрогенов и рекомендовать изменение образа жизни, чтобы избежать протромботических факторов риска, связанных с поведением пациента (сидячий образ жизни, обезвоживание, ожирение и курение). Недостатком тестирования на тромбофилию является стоимость, а также вероятность того, что пациент может испытывать ненужную тревогу или ложную уверенность по поводу своего состояния.
Видео показатели коагулограммы и контроль лечения, профилактики тромбозов - профессор А.Б. Добровольский